RESUMEN
El descubrimiento de un sistema cannabinoide endó-
geno renovó el interés médico por la marihuana y los
datos de los últimos años indican que el sistema
endocannobinoide regula la función de diversos tipos de
sinapsis y juega un papel importante en el desarrollo
cerebral extrauterino. Recientemente el interés sobre la
marihuana se centró en sus propiedades medicinales y
existen ensayos clínicos controlados que apoyan su uso
en ciertas condiciones médicas; sin embargo, su eficacia
y seguridad siguen siendo motivo de controversia.
En la mayoría de los estudios evaluados en esta revisión,
los usos más destacados son el dolor crónico oncológico
y no oncológico, náuseas y vómitos por quimioterapia,
caquexia asociada al Síndrome de Inmuno Deficiencia
Adquirida, glaucoma, enfermedad de Alzheimer,
enfermedad de Parkinson, esclerosis múltiple,
espasticidad y epilepsia refractaria.
PALABRAS CLAVE: cannabinoides, endocannabinoides,
marihuana medicinal
ABSTRACT
The discovery of an endogenous cannabinoid system
renewed medical interest in marijuana and data from
previous years indicate that the endocannabinoid system
regulates the function of different types of synapsis and
plays a significant role in the extra uterine brain
development. Recently, interest in marijuana focused on
its medicinal properties, and there are controlled clinical
studies that support its use in certain medical conditions;
nevertheless, its efficacy and safety are still controversial
ground.
In most of the studies reviewed here, the most prominent
uses are for chronic oncologic and non-oncologic pain,
nausea and vomiting caused by chemotherapy, cachexia
associated to the Acquired Immuno-Deficiency Syndro-
me, glaucoma, Alzheimer´s disease, Parkinson´s
disease, multiple sclerosis, spasticity and refractory
epilepsy
KEY WORDS: cannabinoids, endocannabinoids, medical
marijuana.
INTRODUCCION:
En Uruguay en el año 2013 se aprobó la ley N° 19172 que
da al Estado la regulación y control del mercado de la
marihuana con fines recreativos y terapéuticos. Existe
por lo tanto mayor accesibilidad a dicha sustancia y
entendemos necesario pesquisar el nivel de conoci-
miento actual y sus alcances terapéuticos; conocer sus
mecanismos de acción, sus efectos, la experiencia que
existe en la práctica clínica.
Cannabis sativa es una planta originaria de Asia Central,
y sus principales componentes activos (cannabinoides)
son tres: el tetrahidrocanabinol, el canabinol y el
canabidiol, los cuales poseen propiedades psicotrópicas
y vegetativas. El tetrahidrocanabinol (delta-9-THC) es el
psicoestimulante más abundante y poderoso (1).
El término marihuana describe al preparado elaborado a
partir de las flores, hojas y tallos pequeños provenientes
de la Cannabis sativa (2).
Hoy se sabe que los remedios herbales eran amplia-
mente utilizados en la antigüedad, y su uso se pierde en
los orígenes de la humanidad. Se ha propuesto que el
uso de hierbas por humanos con fines curativos se
remonta hasta el período del hombre de Neanderthal
(40000 a 70000 años). En este sentido, el papiro de
Ebers (aproximadamente 1550 años A.C.), que
documenta la farmacopea egipcia, puntualiza los
diversos empleos del opio y el Cannabis como un
“remedio analgésico utilizado por los dioses”.
REVISIONES
Uso medicinal de la marihuana
Doi: http://dx.doi.org/10.35954/SM2017.36.2.4
Tte 1º (M) Marta Hatchondoa , Tte. 1° (M) Laura Peguerolesb , A/N (M) Marcela Quintanac
(a) Jefa del Servicio Sanitario del Centro de Altos Estudios Nacionales (CALEN).
(b) Médico Internista. Jefe de Guardia en Dpto. Emergencia H.C.FF.AA.
(c) Jefa del Centro de Atención Familiar de la Armada. Policlínica de Geriatría. Sanidad Naval
Recibido: Diciembre 2016
Aceptado: Julio 2017
Correspondencia: Asamblea 4707 esq. Hipólito Irigoyen. Tel. 099208339. Montevideo, Uruguay.
E-mail: quintanamarcela24@gmail.com
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En el documento escrito por Herodoto (484-425 A.C.), se
documenta su empleo en las tradiciones ceremoniales
de los guerreros synthios. Otras civilizaciones, concre-
tamente los celtas y los grupos nórdicos, utilizaban esta
planta en rituales de fertilidad y en honor a la diosa Freya.
Por otro lado la literatura hindú hace referencia a su uso
con fines ceremoniales y medicinales, en este sentido se
destacan textos como el Rig Veda y el Atharava Veda
donde describen sus efectos como antipirético,
antimigrañoso, estimulante del apetito, inductor del
sueño, entre otros.
Siglos después, el Cannabis es puesto “bajo la lupa”,
cuando el cristianismo difunde la “naturaleza divina del
dolor” (especialmente durante los siglos XIII y XIV). Esta
postura religiosa se torna más rígida durante la
inquisición y durante esa época, el empleo de esta planta
(y otras) con cualquier finalidad se consideraba herejía y
las personas que practicaban la herbolaria terapéutica
eran llevadas ante los tribunales del santo oficio.
No es sino hasta mediados del siglo XIX, cuando los
médicos occidentales se interesaron nuevamente en las
propiedades terapéuticas del Cannabis. Sobre esto,
William B. O`Shaughnessy (1809-1889), fue quien
redescubrió, reintrodujo, y difundió las cualidades
terapéuticas del Cannabis en el Reino Unido (especial-
mente sus cualidades analgésicas, sedantes y
antiespasmódicas).
Posteriormente, la propagación de los “fumadores de
opio”, la “moralización de la juventud victoriana”, y la
muerte de la reina Victoria, motivaron al gobierno inglés a
prohibir el consumo de Cannabis y opio en 1928;
siguiendo con esta línea, en 1937 el gobierno
norteamericano hizo lo propio.
Esto generó una contra-cultura (la comunidad continuó el
consumo) y el tráfico ilegal de éstas sustancias.
En el mundo moderno, en 1931, la Convención
Internacional para el control de Drogas, permitió que la
planta, extractos y productos derivados del Cannabis
pudieran ser utilizados con fines medicinales o en
investigación. Actualmente el uso del Cannabis con fines
medicinales está permitido en: Canadá, Irlanda, Reino
Unido, 14 estados de la Unión Americana, Uruguay,
Suecia, España, Portugal, Noruega, Nueva Zelanda,
Países Bajos, Luxemburgo, Israel, Alemania, Camerún,
Bélgica, Austria, Argentina, Chile, Colombia, República
Checa, Finlandia, Pakistán, Irán, y Perú (3).
La marihuana puede administrarse por varias vías. Con
la inhalación de humo, la vía más conocida, la absorción
es rápida. El humo llega a los pulmones y la alta
liposolubilidad de sus componentes, en especial el delta-
9-THC, favorece su paso a través de la membrana de los
capilares alveolares y alcanza la circulación pulmonar, la
sistémica y, finalmente, llega al Sistema Nervioso Central
(SNC), donde ejerce sus efectos principales. El cigarro,
preparado manualmente a partir de hojas secas, flores;
normalmente contiene 0.5-1 gr de hierba que correspon-
de aproximadamente a 20 mg de delta 9 tetrahidrocanna-
binol (delta-9-THC). Los efectos comienzan aproximada-
mente a los 20-30 minutos y duran 2-3 horas. También
puede suministrarse por nebulización.
Con fines terapéuticos se han estudiado otras vías y
formas de administración: ocular, sublingual, dérmica,
oral y rectal. Con la administración oral la absorción de
los componentes de la planta suele ser errática y las
concentraciones plasmáticas de delta-9-THC aumentan
lentamente (1-3 horas); alcanza concentraciones
máximas en 120-180 minutos, que persisten por 5-12
horas sin un efecto pico definido. La cantidad de delta-9-
THC que se absorbe equivale a un 25-30% de la que se
absorbería fumando la misma cantidad. La administra-
ción rectal resulta en una biodisponibilidad mayor que la
vía oral.
Su componente principal (delta-9-THC) se une poco a las
proteínas plasmáticas, se distribuye ampliamente en el
organismo y sólo 5 a 24% alcanza el SNC. Se acumula
en el tejido adiposo y en el bazo, reservorios de los
cuales se desprende lentamente. Por su alta liposolu-
bilidad cruza las barreras hematoencefálica y placentaria
y llega a la leche materna. Los componentes de la
marihuana se metabolizan principalmente en el hígado.
Su vida media es muy variable y se estima que es de 24 a
72 horas; su metabolito principal es el 11-OH-delta-9-
THC, tiene una vida media plasmática de 15 a 18 horas.
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Uso medicinal de la Marihuana
Se ha reportado que el THC puede ser retenido en el
cuerpo hasta 45 días después de su administración, y
que los metabolitos de una sola dosis de delta-9-THC
pueden ser detectados en la orina de tres a cinco días
después de su administración.
El delta-9-tetrahidrocanabinol (delta-9-THC), ejerce sus
acciones con dosis totales que van de 3 a 13 mg si la vía
de administración es por inhalación y de 8 a 30 mg por la
vía oral.
Los efectos de la marihuana se pueden presentar en casi
cualquier parte del organismo. Afecta los siguientes
sistemas:
1) cardiovascular: aumenta la frecuencia cardíaca, la
presión arterial y el gasto cardíaco; también se presenta
vasodilatación en ciertos territorios como en la conjuntiva
que se muestra enrojecida, y, en algunos casos produce
hipotensión ortostática;
2) respiratorio: relajación del músculo liso bronquial;
3) ocular: reducción en la formación del humor acuoso;
4) neuromuscular: disminución del tono muscular que
parece derivarse de una acción central y de una acción
específica sobre la placa neuromuscular (2).
Se ha aislado una serie de sustancias sintetizadas por el
propio organismo cuyas propiedades farmacológicas se
asemejan a las de los cannabinoides y que, por ser
agonistas de los receptores específicos también
presentes en el organismo, reciben la denominación de
endocannabinoides, cuya manipulación podría ser de
utilidad terapéutica. Los receptores cannabinoides mejor
caracterizados son CB1 y CB2 que se encuentran
ubicados en la membrana celular neuronal; estos
receptores se relacionan con la inhibición de la adenilato
ciclasa. También están enlazados con la activación de
los canales de potasio y con la inhibición de los canales
de calcio. Los receptores CB1 son más abundantes en la
corteza, el hipocampo, el cerebelo y los ganglios
basales, y están estrechamente asociados con las áreas
cerebrales que regulan funciones importantes como el
juicio, el aprendizaje, la memoria, el pensamiento, la
concentración, el placer, la percepción del tiempo, la
sensorial y la coordinación muscular. Estos receptores
también están presentes en las vías nerviosas perifé-
ricas, en el endotelio vascular, el corazón, el intestino
delgado, las glándulas endócrinas, el sistema reproduc-
tor y las células del sistema inmune; mientras que los
receptores CB2 se concentran en las células del sistema
inmune. Ahora se acepta que los principios activos de la
marihuana, en especial el delta-9-THC, actúan a través
de dichos receptores y producen los efectos antes
mencionados.
La identificación de estos receptores conduce de
inmediato a la búsqueda sistemática de un ligando
natural; los estudios dieron lugar al descubrimiento de
productos endógenos: inicialmente a finales del siglo XX,
se descubrió la anandamida y el 2-araquidonoilglicerol y
ya en el siglo XXI, el éter de noladin y la virodamida, que
se unen a los receptores cannabinoides y producen
efectos similares a los del delta-9-THC.
El descubrimiento de la existencia de un sistema
endocannabinoide, revolucionó la investigación sobre el
sistema cannabinoide y la marihuana, tema que es ahora
motivo de miles de investigaciones. De hecho se han
obtenido cannabinoides sintéticos de los que se espera
que carezcan de los efectos colaterales del cannabis,
pero para poderlo confirmar se requieren estudios
clínicos bien controlados (1,2).
Existen en la industria farmacéutica a nivel internacional
varios cannabinoides sintéticos que han demostrado
tener efectos terapéuticos similares al del Cannabis
Sativa y la mayoría con iguales efectos colaterales. Los
más conocidos y utilizados son: Dronabinol (Marinol®)
2,5 mg THC, Nabilona (Cesametl®) 100mg canabidiol,
Nabiximols (Sativex ®) 2,7mg THC/2,5mg canabidiol,
extractos de Cannabis en spray (4).
El término marihuana medicinal se utiliza para describir
el uso de esta droga como medicamento. Los usos
medicinales de la marihuana deben agruparse en dos
grandes categorías: 1) los que se sustentan en ensayos
clínicos controlados, los cuales validan cierto efecto
benéfico en a) espasticidad por lesión de la médula
espinal o por esclerosis múltiple; b) dolor crónico, en
especial de tipo neuropático; c) trastornos de movimiento
como el síndrome de Guilles de la Tourette, distonía,
discinesia inducida por levodopa; d) asma y e) glaucoma.
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En estos estudios controlados la marihuana se muestra
como un producto relativamente eficaz y seguro; sin
embargo los autores de esas investigaciones señalan
que se requieren estudios de más larga duración y una
población más homogénea para obtener información
más contundente sobre su verdadero valor terapéutico;
2) la información derivada de ensayos clínicos no
controlados, con limitaciones metodológicas, que
refieren su utilidad en el tratamiento de la epilepsia, hipo
intratable, depresión, enfermedad bipolar, estados de
ansiedad, dependencia al alcohol y opioides,
enfermedad de Alzheimer, alergias y procesos
inflamatorios, mostrando también propiedades de
neuroprotección (2).
APLICACIONES TERAPÉUTICAS DE LOS
CANNABINOIDES
EFECTO ANALGÉSICO
Los cannabinoides han demostrado eficacia en modelos
experimentales de dolor agudo y crónico. Esta acción
analgésica se efectúa por el sistema endocannabinoide,
se ha encontrado un sustento anatomo-fisiológico para
avalarlo, como la localización de sus receptores, acción
en respuesta a estímulos dolorosos, neurotransmisores y
vías involucradas, aunque el mecanismo fino de cómo se
producirían estos efectos no se ha precisado.
Se ha evidenciado que frente a un estímulo nociceptivo
agudo, los niveles de endocannabinoides aumentan en
regiones de modulación del dolor, tales como sustancia
gris periacueductal, medula rostral ventral y el cuerno
dorsal de la medula espinal. Efecto que también se
encuentra en modelos de dolor crónico.
Cuando el dolor es detectado por los nociceptores, las
fibras C y las delta en los cannabinoides actúan
impidiendo la transmisión del mensaje nociceptivo en la
periferia, en el asta dorsal medular y en la sustancia gris
periacueductal. Los cannabinoides actúan inhibiendo el
mensaje de nocicepción. Existen 10 veces más
receptores cannabinoides en el organismo que para
opioides.
Se ha demostrado un incremento en la presencia de
receptores cannabinoides después de lesiones
nerviosas periféricas en los ganglios dorsales.
La evidencia del uso de cannabinoides en el dolor se ha
estudiado a partir de múltiples formas de administra-
ción: forma oral, sublingual o tópica. En su forma natural
puede ser fumada, inhalada o mezcladas con comida o
en infusión de té (4,5).
En los últimos años el interés por comprobar los efectos
en el dolor crónico se ha demostrado en el aumento de
estudios con los cannabinoides.
En una revisión realizada en abril de 2014 mediante
búsqueda en medline y EMBASE, se seleccionaron
para analizar sólo 5 ensayos que se consideraron de
alta calidad, se evaluó el uso de la marihuana medicinal
en el dolor crónico no oncológico, como un comple-
mento de otros analgésicos opioides o fármacos
coadyuvantes, en todos la forma de administración fue
fumada y se determinó la dosis terapéutica. Todas las
sesiones experimentales en los estudios fueron de corta
duración (máximo de 5 días) e informaron alivio del
dolor estadísticamente significativo con efectos
secundarios no graves. Esta revisión sistemática
encontró que el uso de la marihuana medicinal en el
dolor crónico no oncológico de origen principalmente
neuropático se asoció con una reducción en el dolor y
una serie de efectos adversos neurocognitivos a corto
plazo (no diferentes ni de mayor intensidad que los
producidos por los opioides (6).
Se describe en un solo estudio en pacientes con dolor
neuropático, la comparación del efecto del cannabinoi-
des vs dihidrocodeina, resultando con mayor efecto
ésta última. En una evaluación farmacológica se
concluyó que el efecto alcanzado con Dronabinol (a
dosis de 10-20 mg/día) era similar al alcanzado con 60-
120 mg de codeína (1).
En la guía de la Sociedad de Dolor Canadiense, en el
“Consenso para el manejo en el dolor crónico neuropá-
tico”, se establece la indicación de cannabinoides como
de tercera línea, avalados en los resultados positivos
encontrados (4).
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Varios autores refieren que existe un efecto sinérgico
entre los cannabinoides y los opioides, basándose en
estudios clínicos y en que existe además una intensa
interacción entre la transmisión endocannabinoide y la
opiodérgica, lo que ha llevado a sugerir que los
cannabinoides podrían ser utilizados para reducir las
dosis de morfina en tratamientos de dolor crónico, sin
merma del efecto analgésico pero con una notable
reducción del potencial adictivo del opiáceo (7,8,9).
A su vez existen otros estudios que concluyen un
comportamiento aberrante de los opioides al asociarlos
con los cannabinoides (4).
La hipótesis de que los cannabinoides podrían reducir
las dosis necesarias de opioides en terapias combinadas
es un enfoque deseable, pero no está del todo
corroborado y en que dosis se lograría.
Las revisiones sistemáticas han intentado resumir los
hallazgos encontrados, limitándose a un número
reducido de artículos que pueden ser comparables. A
pesar de esta limitación se han obtenido una continua
evidencia positiva del efecto analgésico de los
cannabinoides en el manejo del dolor crónico. La
reducción del dolor descrita es modesta, no logrando
aliviar por completo el dolor. La calidad de la evidencia se
ha definido como moderada-alta.
Una de las principales limitaciones de las revisiones es la
falta de estudios con seguimiento en el largo plazo,
siendo, en general, de muy pocos trabajos hasta 12
meses.
La industria farmacéutica se ha esforzado en obtener un
compuesto más puro y con menos efectos adversos que
el Cannabis natural, situación que no se ha logrado del
todo. El efecto del Cannabis en su forma natural también
ha mostrado efectos positivos en el manejo del dolor,
aunque asociado a mayor riesgo de efectos adversos
neurológicos y posibilidad de dependencia en el caso de
uso crónico.
La decisión de asociar los fármacos a base de Cannabis
en la práctica médica, genera amplia discusión y
diferentes posturas. Lo objetivado es el efecto positivo
sobre el dolor, pero cual producto está más indicado en
cada caso, dado la variabilidad de estudios, no ha podido
ser precisado.
Lo que se comparte en varias revisiones y artículos de
discusión es que los cannabinoides no son a la fecha
fármacos de primera línea en ninguno de sus efectos
terapéuticos descritos y se plantea su uso en asociación
a otras terapias o en caso de rescate frente a dolor
intratable con los fármacos disponibles (1,4,6,7,10).
VÓMITOS Y CAQUEXIA
Estudios experimentales demuestran que los cannabi-
noides a través de sus receptores participan en el control
del apetito y que la manipulación de receptores a
endocanabinoides, podría tener algún beneficio en
casos de anorexia (1).
Los cannabinoides se están utilizando para reducir las
náuseas y vómitos en pacientes con cáncer que son
tratados con antineoplásicos, o para reducir la caquexia
en pacientes con SIDA que mantienen de forma crónica
tratamientos con compuestos antirretrovirales. Ambos
efectos parece que tienen que ver con la activación de
receptores CB1 presentes en regiones cerebrales, que
participan en el control de la emesis y el apetito (7).
En algunos países existe la prescripción de THC
y/o del cannabinoide sintético nabilona (CS) para
estimular el apetito e inhibir las náuseas y el vómito en
pacientes con SIDA o cáncer tratados crónicamente con
agentes antirretrovirales o quimioterapéuticos. De esta
forma se puede impedir la pérdida de peso asociada a la
quimioterapia, sin duda uno de los efectos más
negativos de ella y que conduce a muchos pacientes a
abandonarla (1,7)
Sin embargo, algunos estudios refieren que su efecto es
menor o igual a otros anti heméticos o se requieren dosis
demasiado elevadas de cannabinoides. Otros refieren
que el efecto es mayor que el de metoclopramida,
domper, haloperidol, cloropromazina pero la mayoría de
los pacientes experimentaron los efectos secundarios de
la marihuana, lo que puede causar el abandono del
tratamiento (1,11).
Uso medicinal de la Marihuana
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ENFERMEDAD DE ALZHEIMER
La enfermedad de Alzheimer es el trastorno neurodege-
nerativo más común asociado con la edad, que se
caracteriza por una pérdida progresiva de la capacidad
cognitiva y la aparición de un cuadro de demencia. La
demencia asociada al Alzheimer ocurre en 1 de cada 9
personas de 65 años de edad y 1 de cada cuatro a los 85
años. A pesar de que en la gran mayoría de los casos su
etiología se desconoce, los diferentes tipos de
enfermedad se caracterizan por la presencia de placas
neuríticas seniles formadas por agregados extrace-
lulares insolubles de beta-amiloide, ovillos neurofibri-
lares, y la acumulación intraneuronal de la proteína Tau
hiperfosforilada. La inflamación, disfunción mitocondrial
y stress oxidativo son los principales mecanismos
patogénicos. La inflamación se ha propuesto como
principal factor patogénico en el Alzheimer. Se
caracteriza por la activación de la microglía la cual
produce una liberación de citoquinas y mediadores
inflamatorios, los que en combinación con las neuronas y
astrocitos crean un círculo con efectos deletéreos sobre
el cerebro.
En las últimas 2 décadas se ha desarrollado un gran
avance en el conocimiento de los componentes y de las
funciones del sistema endocannabinoide en su rol
neuroprotector del SNC (12,13).
Se han realizado estudios in vitro e in vivo para entender
los mecanismos involucrados mediante los cuales se
podría inhibir la neurotoxicidad inducida por beta-
amiloide. En líneas celulares neuronales, los
endocannabinoides inhiben la toxicidad de beta-amiloide
por un mecanismo mediado por receptores CB1 y la
consecuente activación de la vía proteína cinasa
activada por mitógeno (MAPK). Asimismo los receptores
CB2 inhiben la neurotoxicidad mediada por la microglía
reduciendo la producción de moléculas pro-inflamatorias
y modulando la migración de macrófagos.
En cuanto a los estudios realizados se desarrolló un
estudio randomizado con 54 pacientes de los cuales 24
recibieron bajas dosis de tetrahidrocannabinol y 26
placebo. Los resultados no demostraron mayor beneficio
en cuanto a trastornos conductuales en un plazo de 3
semanas con respecto al placebo, como tampoco a nivel
de la calidad de vida y el dolor. En la actualidad no hay
estudios que avalen su eficacia clínica (14).
ENFERMEDAD DE PARKINSON
La degeneración progresiva de las neuronas dopaminér-
gicas de la porción compacta de la sustancia negra
produce una grave denervación dopaminérgica del
estriado, que da origen a esta enfermedad, la más
prevalente de los ganglios basales. La pérdida de
inervación dopaminérgica de las neuronas del estriado
explica los síntomas habituales de bradicinesia, rigidez y
temblor, característicos de esta enfermedad. La etiología
de la enfermedad continúa sin esclarecerse. El
tratamiento farmacológico actual se fundamenta en la
activación de receptores de dopamina con L dopa, un
precursor biosintético de la dopamina (15).
Durante la fase inicial de la Enfermedad de Parkinson,
cuando la disfunción motora no es tan evidente, los
receptores CB1 están disminuidos, lo cual aumentaría la
vulnerabilidad neuronal a estímulos excitotóxicos contri-
buyendo de esta forma a la degeneración nigroestriada.
Modelos experimentales muestran en la fase avanzada
de la Enfermedad de Parkinson un aumento en la
actividad del sistema endocannabinoide en los ganglios
basales, incluído un aumento en los receptores CB1,
niveles de anandamida y disminución de la eliminación
de los cannabinoides. Estos cambios se asocian a un
efecto neuroprotector mediado por su acción antioxi-
dante, reduciendo la activación de la microglia y
modulando la interacción neurona-glía (16).
Con toda esta evidencia se han realizado varios estudios
en animales y humanos valorando la respuesta motora al
uso de cannabinoides pero con resultados discordantes.
En base a dichos resultados no hay datos actuales que
sugieran un beneficio en esta enfermedad por lo que la
Asociación Americana de Neurología no recomienda el
uso de cannabis oral para la disquinesia inducida por
Levodopa (17).
ESCLEROSIS MULTIPLE
La Esclerosis Múltiple es un trastorno crónico del SNC de
naturaleza inmune, caracterizado por lesiones desmie-
linizantes en el cerebro y la medula espinal. Los
pacientes con la enfermedad pueden presentar la forma
remitente-recurrente, pero una gran parte de ellos
evolucionan hacia una forma progresiva de la
enfermedad que resulta en una pérdida gradual y
progresiva de la función neurológica.
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Se ha visto en pacientes con Esclerosis Múltiple un
aumento de los receptores CB1 en neuronas corticales y
oligodendrocitos; asimismo el receptor CB2 se expresa
en exceso en linfocitos T, astrocitos y microglía
perivascular (18).
Se han realizado estudios clínicos en animales y en
humanos para valorar la eficacia de los cannabinoides
en el tratamiento del dolor y la espasticidad. La
Asociación Americana de Neurología en el año 2015
realizó una revisión sistemática con respecto a la
efectividad de los cannabinoides en el tratamiento del
dolor central y espasmos musculares refractario al
tratamiento demostrando sus beneficios, destacando la
necesidad de realizar estudios prospectivos que
confirmen los resultados analizados, además de permitir
identificar marcadores de respuesta y seguridad del
tratamiento con cannabis. Asimismo enfatiza sus
potenciales efectos deletéreos cognitivos a largo plazo,
los cuales deben balancearse al momento de indicar un
tratamiento (19).
EPILEPSIA
La epilepsia es una enfermedad frecuente del SNC
caracterizada por una excesiva actividad paroxística de
un grupo neuronal. La epilepsia resistente al tratamiento
médico afecta a una cuarta parte de los pacientes. Como
consecuencia de las crisis estos pacientes presentan
una peor calidad de vida. Un reciente metaanálisis
sugiere que no hay datos de buena calidad que avalen la
eficacia clínica de los cannabinoides, por lo que es
necesario realizar más estudios que evidencien su
beneficio (20).
GLAUCOMA
La aplicabilidad de los cannabinoides en oftalmología
tiene como objetivo principal el tratamiento de las
distintas enfermedades neurodegenerativas de la retina
(neuropatía óptica de Leber, atrofia óptica dominante,
glaucoma). El
glaucoma es una de las principales causas de ceguera
legal en el mundo, siendo la enfermedad neurodege-
nerativa retiniana más prevalente, y se han realizado un
gran número de estudios e investigación en el campo de
la neuroprotección mediada por los cannabinoides (21).
Se ha comprobado el efecto hipotensor ocular de los
cannabinoides al disminuir la producción de humor
acuoso, y aumentar la excreción de humor acuoso a
través de la malla trabecular y la vía uveoescleral, efecto
compatible con el hallazgo de elevadas concentraciones
de receptores de cannabinoides CB y CB (22).
1 2
Mayoritariamente los Cb .
1
Los fármacos ideales a emplear en el tratamiento del
glaucoma son aquellos, que, aplicados de forma tópica
con ausencia de efectos secundarios sistémicos,
penetren en los tejidos oculares diana, consigan
controlar el principal factor de riesgo para el desarrollo
del daño glaucomatoso (la hipertensión ocular), y que
además ejerzan un efecto neuroprotector sobre las
células ganglionares de la retina. Son numerosos los
estudios sobre el sistema endocannabinoide en el ojo.
La anandamida (AEA) y el 2-acil-glicerol (2-AG) son los
endocannabinoides más estudiados. Se ha evidenciado
la presencia, síntesis y degradación de AEA en distintas
estructuras oculares de diferentes mamíferos incluido el
humano. Son cada vez más numerosas las observa-
ciones científicas que indican que los endocannabi-
noides son relevantes en la fisiología ocular, mediando
en el mantenimiento de la presión intraocular, fisiología
de la foto recepción y neurotransmisión en la retina, así
como en la neuroprotección.
Distintos compuestos de los cannabinoides han
demostrado disminuir la presión ocular a través de
distintas vías de administración, como ha sido descrito
para el 9-THC inhalado, por vía oral, de forma
intravenosa, sublingual y tras su administración tópica a
nivel ocular. Se ha identificado un marcaje intenso de
receptores de cannabinoides tipo CB1 en localizaciones
implicadas en la producción y excreción del humor
acuoso: el cuerpo ciliar, los vasos sanguíneos del cuerpo
ciliar, el músculo ciliar y la malla trabecular. El efecto de
los receptores CB2 para disminuir la tensión ocular, en
cambio, no ha sido del todo bien determinado.
Uso medicinal de la Marihuana
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Publicación de la DNSFFAA
Como hemos visto, numerosos estudios han demostrado
el efecto neuroprotector de los cannabinoides, en
distintas enfermedades neurodegenerativas del SNC,
teniendo lugar mediante distintos mecanismos de
acción. Y la demostración también de efectos vasculares
beneficiosos sobre el nervio óptico, al demostrar
receptores CB en fibras musculares lisas y endoteliales
1
aórticas y a nivel de arterias bovinas oftálmicas. Cada
vez son más numerosos los estudios clínicos centrados
en el flujo vascular a nivel de la papila óptica, consi-
derándose la reducción del flujo vascular como uno de
los mecanismos fundamentales que median en la
fisiopatogenia del glaucoma. La aplicación tópica, más
alejada de posibles efectos secundarios sistémicos
asociados a otras vías de administración, es la vía a tener
en cuenta en futuras aplicaciones para el tratamiento de
la neuropatía óptica glaucomatosa. Debido a la alta
liposolubilidad, y la necesidad de emplear productos
lipofílicos para su correcta disolución, se han probado
numerosos vehículos como el etanol, dimetil sulfó-xido,
polivinilpyrrolidone, Tween 80, cremofor, emulfor, suero
de albúmina bovina (BSA), 2-hidroxipropil--ciclodextrino,
y actualmente, se ha popularizado el empleo de
TocrisolveT.
El 9-THC, disuelto en aceite mineral, demostró una
reducción de la presión intraocular igual o superior a la
obtenida por la pilocarpina (reducción del 52%), con un
efecto más prolongado.
Los efectos secundarios oculares tras administración
tópica o sistémica de los cannabinoides son escasos. La
aplicación tópica de delta 9-THC, CBN o CBD se ha
asociado a midriasis, hiperemia conjuntival, quemosis,
casos de opacificaciones corneales severas y neuro-
toxicidad. Otros efectos secundarios oculares asociados
con vías de administración sistémica de los canna-
binoides son descenso de la producción de lágrima,
diplopía, alteraciones de la acomodación, fotofobia,
nistagmus y blefarospasmo. Desde el control de la
presión intraocular hasta el correcto trofismo de las
células ganglionares de la retina, el sistema endoca-
nnabinoide endógeno juega un papel importante en la
fisiología ocular. Aunque los resultados obtenidos hasta
la fecha son esperanzadores para su aplicación en el
campo del glaucoma, todavía son necesarios más
estudios sobre su seguridad y ensayos clínicos, a fin de
examinar la utilidad de estos compuestos en el
tratamiento del glaucoma en nuestra clínica diaria (21).
EFECTO SECUNDARIO Y CONTRAINDICACIONES
En general las reacciones adversas son de carácter leve
a moderado y en su mayoría bien tolerados y mejoran
con la suspensión de la droga (23); no se han descrito
casos de muerte por intoxicación aguda en humanos (7).
Cannabis sativa fumada es considerada una droga
psicoactiva leve. Puede provocar alucinaciones, euforia,
risas inmotivadas, disminución de la fatiga, alteración en
la percepción del tiempo, aumento en la percepción de
los colores, sonidos texturas, aumento de apetito sobre
todo consumo de carbohidratos. También puede producir
efectos depresores como relajamiento físico, tran-
quilidad y sensación de bienestar. Altas dosis producen
alteraciones cognitivas (memoria y atención) disforia
pudiendo generar crisis de pánico, gran ansiedad,
especialmente en usuarios recientes.
Se han descrito signos físicos por el consumo: taqui-
cardia, hiperemia conjuntival, xerostomía, reducción de
la agudeza auditiva, midriasis, broncodilatación,
disminución de la percepción dolorosa, hipotermia,
alteración de la coordinación, hipotensión ortostática.
Estos efectos están en relación con la calidad de la
planta, sensibilidad del usuario, ambiente del consumo.
Dentro de las reacciones adversas de baja frecuencia de
los cannabinoides se describe la ideación suicida,
paranoia, alucinaciones, confusión mental, depresión.
Puede causar dificultad en el aprendizaje con el uso
prolongado. Puede desencadenar o potenciar cuadros
de esquizofrenia en pacientes previamente psico-
patológicos (predispuestos). En el consumo prolongado
uno de los efectos más prevalentes y que se debe tener
en cuenta es el desarrollo del síndrome de dependencia.
Se sabe que el riesgo aumenta con el tiempo de
consumo, no hay dosis formalmente definidas que se
consideren generadoras o precursoras de dependencia.
No está claro que las alteraciones cognitivas asociadas
al uso crónico puedan mejorar con la abstinencia
prolongada.
A nivel respiratorio los resultados son contradictorios,
algunos estudios refieren aumento del riesgo de
desarrollar bronquitis crónica y cáncer de pulmón, otros
no logran demostrar estos riesgos.
A nivel cardiovascular pacientes con cardiopatía
isquémica puede ser inestabilizada como causa del
aumento de las demandas de oxígeno al miocardio sobre
todo asociado a la taquicardia.
A nivel endocrinológico puede provocar disminución de
testosterona produciendo disminución de la líbido,
disminución del número de espermatozoides; también
disminución de prolactina y LH con alteración de ciclos
menstruales (23).
No es recomendado su uso en niños, adolescentes y en
embarazadas dado hallazgos de alteración en el
desarrollo neurológico en los estudios con Cannabis; en
las embarazadas puede provocar bajo peso en el feto.
En los adolescentes existe mayor riesgo de sobre-
consumo y desarrollo de conductas de abuso, se
relaciona con actividades antisociales y, aunque
discutido, para algunos autores, conlleva el riesgo de que
los lleve a consumir otras drogas.
Con respecto a los adultos mayores, tampoco se ha
podido asegurar su eficacia y seguridad, dado
principalmente por la falta de estudios dirigidos a este
grupo (4,7).
Según recomendaciones de Canadian Family Physician
cannabis fumado está contraindicado en pacientes de 25
años de edad o menos (nivel de evidencia II); que tienen
un curso, anterior o fuertes antecedentes familiares de
psicosis (nivel de evidencia II); que tienen un trastorno
por consumo de cannabis actual o pasado (nivel de
evidencia III); que tienen un trastorno de drogode-
pendencia (nivel de evidencia III); que tienen
enfermedades cardiovascular o respiratoria (nivel de
evidencia III); o que están embarazadas o que planean
quedar embarazadas (nivel de evidencia II). Se debe
utilizar con precaución en pacientes que fuman tabaco
(nivel de evidencia II), que están en mayor riesgo de
enfermedad cardiovascular (nivel de evidencia III), que
tienen trastornos de ansiedad o del estado de ánimo
(nivel de evidencia II), o que están tomando dosis más
altas de opiáceos o benzodiacepinas (nivel de evidencia
III). Los consumidores de cannabis deben ser advertidos
de no conducir durante un mínimo de 3 a 4 horas
después de fumar, por lo menos 6 horas después de la
ingestión oral, y durante al menos 8 horas si
experimentan una subjetiva "alta" (nivel de evidencia II)
(10).
Dado la posibilidad de dependencia descrita para
Cannabis se sugiere siempre una evaluación y
conocimiento pleno del paciente antes de indicar
fármacos a base de algunos de sus compuestos, evitar
las comorbilidades en que se ha tenido alguna
asociación negativa. Así también, conocer el perfil de
abuso del paciente con posterior seguimiento cercano
para la suspensión ante falta de efecto, posible abuso o
reacción adversa no tolerable que se puede dar en la
mayoría de los casos al corto plazo desde su uso, y un
acuerdo luego de la educación y comprensión de sus
riesgos y posibles beneficios. Hechos que al leerlos son
similares y lógicos con la mayoría de fármacos con
ciertas propiedades psicoactivas o adictivas (4).
CONCLUSIONES
Si bien en los últimos años el interés por los beneficios de
la marihuana medicinal han aumentado y ha llevado a
más estudios sobre sus potenciales efectos tera-
péuticos, la mayoría de las revisiones muestran que los
estudios son muy limitados, muchos de ellos difíciles de
comparar, por cortos períodos de tiempo, por lo que los
datos que se extraen no pueden ser totalmente
contundentes y se requieren investigaciones de más
larga duración, con mayor población y más homogénea,
para obtener información más fuerte sobre su verdadero
valor terapéutico.
De las revisiones realizadas, teniendo en cuenta las
limitaciones analizadas se puede evidenciar que existe
un potencial beneficio terapéutico de cannabis en
algunas condiciones médicas como el dolor,
espasticidad, anorexia, vómitos incoercibles, glaucoma.
En su uso existen varios efectos adversos, la mayoría de
carácter leve- moderado siendo la de mayor importancia
la dependencia.
No es por el momento una droga de primera línea para
ningún planteo terapéutico, pudiendo tomarse como
opción cuando no han sido efectivos otros fármacos y no
hay contraindicaciones para su uso.
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