RESUMEN
Introducción: Clostridium difficile es el principal agente
responsable de las diarreas infecciosas asociadas a la
atención en salud con una incidencia a nivel mundial que
varía entre 0,6 y 2,1% del total de pacientes hospitali-
zados y una tasa de recurrencia de 20% después del
primer episodio. Para el abordaje, el personal sanitario
debe involucrarse activamente en el diagnóstico,
vigilancia y manejo temprano de las infecciones
asociadas a la atención en salud, a fin de reducir el riesgo
de complicaciones evitables.
El objetivo de este estudio es describir los factores de
riesgo asociados a las recurrencias de las infecciones
por C. difficile en el Hospital de Clínicas “Dr. Manuel
Quintela” en el periodo setiembre 2013 a junio 2014.
Material y métodos: Se realizó un estudio observacional
analítico de casos y controles. Se definió casos a todos
los pacientes con diarrea y resultado de GDH positivo y
que haya presentado al menos una recurrencia en el
período mencionado. Se definió controles a todo
paciente con diarrea y resultado de GDH positivo, y que
no haya presentado recurrencia en el mismo período.
Los mismos fueron obtenidos de la base de datos del
Departamento de Laboratorio de Patología Clínica del
Hospital de Clínicas donde se utiliza el algoritmo de dos
pasos con un kit inmunoenzimático que combina
detección de glutamato-deshidrogenasa (GDH) y toxinas
A-B. Se seleccionaron la totalidad de los casos (N=11) y
22 controles en forma aleatoria, en una relación 1:2. Los
datos se analizaron en Microsoft Excel y Epi-info 3.5. El
protocolo de investigación fue aprobado por el comité de
ética de la Facultad de Medicina.
PALABRAS CLAVE: Clostridium difficile, Diarrea,
Infección Hospitalaria.
SUMMARY
Introduction: Clostridium difficile is the main agent,
responsible for infectious diarrhea associated with health
care, with a global incidence varying from 0,6 to 2,1% of
the total number of hospitalized patients, and a
recurrence rate of 20%, after the first episode. In order to
achieve the proper approach, health care staff must
become actively involved in diagnosis, supervision and
early management of infections associated with health
care, in order to decrease the risk for avoidable
complications. The objective of this study was to describe
risk factors associated to the recurrence of C. difficile
infections at the “Dr. Manuel Quintela” Clinical, between
September 2013 and June 2014.
Material and methods: It was carried out an analytical
observational study of cases and control cases. Cases
were defined as all those patients with diarrhea and a
GDH positive result, who had shown at least one
recurrence episode during the said period. They were
obtained from the data base of the Clinical Pathology
Laboratory Department of the Clinical Hospital, where the
two step algorithm is applied with an immunoenzymatic
kit, combining the detection of glutamate dehydrogenase
(GDH) and A-B toxins. The total number of cases were
selected (N=11) and 22 controls in a random manner, in a
ratio of 1:2. Data were analyzed in Microsoft Excel and
Epi-info 3.5. The investigation protocol was authorized by
the Ethics Committee of the School of Medicine.
KEY WORDS: Clostridium difficile, Diarrhea, Cross
Infection
ARTÍCULOS ORIGINALES
Factores de riesgo asociados a recurrencia
por Clostridium difficile en un centro hospitalario
de alta complejidad de Uruguay
a b b b
Dr. Andrés Bálsamo , Bres. Carolina Alfonso , Pilar Echenagusía , Camila Piquerez ,
b b a
Agustín Rodríguez , Agustina Sosa , Dra. Verónica Seija
a) Departamento de Laboratorio de Patología Clínica-orientación Bacteriología. Hospital de Clínicas. Facultad de Medicina.
b)
Estudiante de Facultad de Medicina - UDELAR
Recibido: Marzo 2016
Aceptado: Mayo 2016
Correspondencia: Av. Italia 2870, C.P.11600, Montevideo, Uruguay. Tel: (+598) 24873078
E-mail: balsamoandres@gmail.com
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Salud Militar 2016; 35(1):19-24
Doi: http://dx.doi.org/10.35954/SM2016.35.1.3
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Publicación de la DNSFFAA
INTRODUCCIÓN
La epidemiologia hospitalaria está enfocada principal-
mente a la vigilancia de infecciones asociadas a los
cuidados de la salud. La importancia de conocer el
comportamiento, frecuencia y distribución de los
microorganismos a nivel hospitalario, radica en que la
detección de un aumento inusual del número de casos y
la existencia de nexo epidemiológico entre ellos,
desencadena una serie de acciones para identificar el
origen del problema y poner en práctica las medidas de
prevención y control. Las medidas varían, según el
agente y el mecanismo de transmisión, pero puede
comprender precauciones de aislamiento, mejora de la
atención del paciente y limpieza del medio ambiente
entre otros.
La aparición de diarreas nosocomiales, contraídas por
los pacientes que reciben antibióticos, constituye un
problema de salud a nivel mundial al ser causa
importante de morbilidad y mortalidad (1). Se producen
por distorsión de la flora intestinal normal al ingerir esos
medicamentos, lo que favorece el establecimiento de
patógenos o la proliferación de microorganismos ya
existentes y, con ello, el desarrollo del cuadro diarreico
conocido como diarrea asociada a los antibióticos (DAA)
(2-4). Concomitantemente con la terapia antimicrobiana,
la edad avanzada de los pacientes (mayores de 60
años), cirugías intestinales, enemas, insuficiencia renal
crónica, exposición a agentes antineoplásicos,
antiácidos, procedimientos invasivos o el estado de
inmunosupresión y la estancia hospitalaria prolongada
son factores predisponentes (3,5,6).
Varios agentes anaerobios son considerados agentes
etiológicos de DAA, destacándose como el más
frecuente Clostridium difficile, que se ha relacionado con
cuadros leves hasta muy severos, con colitis
seudomembranosa o megacolon tóxico (3,7). En los
últimos diez años se viene observando un cambio en la
epidemiologia de Clostridium difficile, llegando en la
actualidad a un serio problema en el ámbito hospitalario.
Su severidad a nivel hospitalario es variable, desde
diarreas no complicadas hasta sepsis con megacolon
tóxico que puede requerir colectomía y ocasionar la
muerte. Existen 3 factores que pueden explicar el
cambio en el comportamiento de Clostridium difficile, el
aumento en la producción de toxina A y B, resistencia a
las fluoroquinolonas y la producción de la toxina binaria
(8,9).
La incidencia de infecciones por Clostridium difficile
(ICD), en el contexto mundial, varía entre 0,6 y 2,1% del
total de pacientes hospitalizados y la tasa de mortalidad
de las ICD es de 1 a 5% (10). También poseen una
elevada tasa de recurrencia, desde 20% después de un
primer episodio de ICD, hasta 40 y 60% después de la
primera y segunda recurrencia, respectivamente. La
recurrencia es la reaparición de las manifestaciones
clínicas tras finalizar el tratamiento antimicrobiano
adecuado. La mayoría se produce entre 1 y 3 semanas
después del primer episodio aunque puede aparecer
hasta dos meses más tarde (11,12). En algunos casos se
produce recaída con una infección por la misma cepa
debido a la persistencia de esporas; en caso de
reinfección la cepa es diferente, no siendo en estos
casos el fracaso del tratamiento la causa de la
recurrencia. El intestino delgado y el apéndice pueden
actuar como reservorios de esporas de C. difficile que,
tras alcanzar el colon, causan la recurrencia (12).
Entre setiembre 2013 y junio 2014 en el Hospital de
Clínicas “Dr. Manuel Quintela” se diagnosticó un brote
por Clostridium difficile prolongado en el tiempo que
afectó a 99 pacientes hospitalizados. Se trató de un brote
en un hospital universitario de alta complejidad con
dificultades en los recursos humanos y materiales, que
asiste una población envejecida, con alta dependencia
para cuidados, comorbilidades, para cuyo control fue
necesario el esfuerzo mancomunado y la optimización
de los recursos. Se instauraron medidas para el control
del brote incluyendo la optimización de algoritmo
diagnóstico de dos pasos con un kit inmunoenzimático
que combina detección de glutamato-deshidrogenasa
(GDH) y toxinas A-B (13).
El objetivo de este estudio fue determinar la prevalencia
de recurrencia de infección por ICD y describir factores
de riesgo asociados a la misma.
METODOLOGÍA
Para el análisis de los factores de riesgo asociados a las
recurrencias se realizó un estudio observacional
analítico de casos y controles.
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Factores de riesgo asociados a recurrencia por Clostridium difficile
en un centro hospitalario de alta complejidad de Uruguay
Población: Pacientes internados en el Hospital de
Clínicas “Dr. Manuel Quintela” durante el periodo
setiembre 2013 a junio 2014.
Se definió “caso” a todo paciente con diarrea y resultado
de GDH positivo y que haya presentado al menos una
recurrencia en el período mencionado. Se definió
“control” a todo paciente con diarrea y resultado de GDH
positivo, y que no haya presentado recurrencia en el
mismo período. La selección de los casos y controles se
realizó a partir de una base de datos del Hospital de
Clínicas brindada por el Departamento de Laboratorio de
Patología Clínica. Se seleccionaron 11 casos
recurrentes y 22 controles en forma aleatoria, en una
relación 1:2.
Se incluyeron pacientes clasificados como ICD de origen
nosocomial, en el contexto del brote hospitalario se
consideró todo paciente que haya presentado diarrea
luego de las 72 hs. entre la admisión y la fecha de inicio
de síntomas y con resultado de GDH positiva.
Se excluyeron pacientes con ICD de origen comunitario
(menos de 72 hs. entre inicio de diarrea y el ingreso al
hospital).
Se cumplimentó un protocolo de recogida de datos a
partir de la revisión de historias clínicas. Se seleccionó un
grupo de variables de relevancia para el estudio (sexo,
edad, tratamiento, presencia de toxinas A/B, servicio de
procedencia, exposición previa a antibimicobianos y/o
inmunosupresores, VIH en etapa sida, diabetes,
insuficiencia renal, días de internación). Los datos se
analizaron en Microsoft Excel 2010 y Epi-info 3.5.
Para la descripción de las características generales de la
población estudiada, se utilizó la distribución de fre-
cuencias absolutas y relativas de cada una de las
categorías de las variables cualitativas. Para el análisis
de las variables cuantitativas, se utilizó medidas de
tendencia central y de dispersión.
Para la exploración de los factores que podrían estar
asociadas con la probabilidad de recurrencia de una
infección por C. difficile, se construyeron tablas de
contingencia en epi info 3.5 y se estimó el odds ratio (OR)
con su correspondiente intervalo de confianza. El nivel
de significancia se definió considerando el valor de
2
p<0,05 de las pruebas de chi de independencia o el test
exacto de Fisher.
Para la realización del estudio se contó con el permiso
institucional y se garantizó en todo momento la
confidencialidad de la información. El protocolo de
investigación fue aprobado por el comité de ética de la
Facultad de Medicina.
RESULTADOS
En el periodo analizado la prevalencia de recurrencia de
ICD fue de 11% (11/99), cinco de los once pacientes
sufrieron 2 episodios más y uno tres, sumando un total de
17 episodios.
Se incluyeron 11 casos recurrentes por Clostridium
difficile y 22 controles.
En la tabla 1, se observa que no existen diferencias
estadísticamente significativas entre los casos y
controles según edad, sexo, presencia de toxinas en las
heces ni servicio de internación (p > 0,05). Sin embargo,
los datos indican que la recurrencia de infecciones fue
más frecuente en el sexo masculino (72 %) y que los
casos tuvieron mayor exposición a antibióticos en la
semana previa a la infección (81%), pero estas
diferencias no son estadísticamente significativa
(p>0,05). El promedio de días de hospitalización
presentó diferencias entre ambos grupos, siendo de 124
días en los casos y 32 en los controles. El 50 % de los
casos presentaron su primer recidiva entre 6 y 20 días
posteriores a la primoinfección.
De las variables seleccionadas se observa que la etapa
sida es un factor de riesgo para la recurrencia de ICD y
que la estadía prolongada en el hospital se asocia la
recurrencia de ICD, esta diferencia es estadísticamente
significativa. La proporción de casos y controles
expuestos, así como la estimación del OR M-H y su
IC95% se presentan en la tabla 2.
Tabla Nº1. Características generales de los casos y de los
controles
*valor p para el test Chi cuadrado exacto de Fisher.
Casos(n=11) Controles (n=22) Valor p
Sexo masculino 8 9 0,08*
Promedio edad (D estándar) 56,9 (14,9) 59,26 (20,07) 0,24
Mediana edad 63 68
Servicio de medicina 9 18 0,31*
Toxina A/B 9 12 0,12*
Promedio de hospitalización
al momento del diagnostico
124 (102,2) 32,68(27,24) <0,05
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DISCUSIÓN:
C.difficile es la causa infecciosa más frecuente de diarrea
nosocomial con un perfil epidemiológico variado según
las regiones y entre los centros de salud, cifras de 5% en
Canadá, 10% en países asiáticos y cifras de hasta 30%
en Costa Rica (14). En relación a la situación de C.difficile
en Uruguay, la presencia de toxina A de C.difficile en
muestras de materia fecal provenientes de una Unidad
de Cuidado Intensivo durante 2003 y una prevalencia de
26% entre los pacientes que desarrollaron diarrea en esa
Unidad, no analizando el perfil de las recurrencias, en
nuestro estudio la recurrencia de ICD se sitúo en 11%,
ubicándose en el rango esperado de 6 a 20%, cifra
observada a nivel mundial (14). Las recurrencias de la
enfermedad pueden ser causadas por la misma cepa
inicial de C. difficile o por una nueva cepa. Las
recurrencias por la misma cepa suelen producirse en los
primeros 10-14 días tras la suspensión del tratamiento
dirigido frente a C. difficile, aunque se han descrito hasta
4 meses después, y se cree que son debidas a la
germinación de esporas acantonadas de C. difficile y no
por el desarrollo de resistencias bacterianas al
tratamiento antibiótico utilizado (15), en esta investiga-
ción el 50% de las primeras recidivas ocurrieron en los 20
días posteriores a la primoinfección. La circulación o no
de cepas de alta virulencia (B1/NAP1/027) o el tipo de la
cepa en cada recurrencia, no fue posible demostrar dado
que en nuestro país, aun, no se realizan estudios
moleculares correspondientes. El diagnóstico precoz y el
tratamiento adecuado de esta patología, especialmente
en el caso de recurrencias, son de importancia para
mejorar el pronóstico de la enfermedad (14,15). Los
factores asociados a ICD recurrente en nuestro estudio
fueron la etapa SIDA y la hospitalización prolongada.
El sistema inmunológico humano innato y adquirido
parece jugar un papel en la ICD. La respuesta inmune
especialmente contra toxinas A y B se sabe que influye
en la expresión de la enfermedad y su curso.
Estudios previos demostraron que los pacientes
infectados por VIH, pueden tener un menor número de
células B, dando como resultado la reducción en los
títulos de IgG frente a antígenos de recuerdo y
neoantígenos y que un recuento de CD4 de < 50/mm3 se
asocia con colitis por C. difficile en pacientes infectados
por VIH (15,16). Trabajos sugieren que el empeora-
miento de la inmunidad asociado a la gravedad de la
enfermedad subyacente puede ser un factor relevante en
la susceptibilidad a la ICD (16). Esto nos orienta a que la
incapacidad del paciente para desarrollar una adecuada
respuesta inmune puede ser una de las razones
principales para desarrollar ICD recurrente.
Dentro de las limitaciones de este estudio, el pequeño
tamaño muestral y la carencia de registros en las
historias clínicas, no fue posible determinar la pluripa-
tología como determinante en la recurrencia, aunque
podemos plantear que esta se asocia a hospitalización
prolongada, y que el factor de riesgo en sí mismo para
recurrencia es la estadía hospitalaria, siendo la
pluripatologia una variable contundente a controlar con
técnicas estadísticas.
Un meta análisis más reciente encontró que el uso
continuado de antimicrobianos después del primer
episodio, la administración concomitante de medicación
antiácida y la edad avanzada se asociaron significa-
tivamente a ICD recurrente (15).
Factor de estudio Casos(n=11) Controles (n=22) OR
M-H
(IC95%) Valor p
Exposición a antibióticos semana previa a ICD 9 12 2,5 (0,53-11,8) 0,21*
Exposición a inmunosupresores mes previo a ICD 1 2 1 (0,08-12,4) 0,26*
VIH en etapa SIDA 5 2 8,33 (1,27-54) 0,02*
Insuficiencia renal 3 2 3,3 (0,47-23,5) 0,22*
Diabetes mellitus 2 2 2 (0,24-16,4) 0,4*
Tabla Nº2. Análisis variado a factores en estudio en casos y controles
*valor p para el test Chi cuadrado exacto de Fisher.
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Entre las medidas demostradas para reducir el índice de
recidivas se describe la restauración de la flora colónica,
los métodos utilizados incluyen la administración de
vancomicina seguida de la utilización de la levadura
Saccharomyces boulardii, la administración de bacterias
fecales en enema (trasplante fecal) o la colonización
intencional del paciente con una cepa no productora de
toxinas de C. difficile, método todavía en estudio. Otra
estrategia terapéutica estudiada se basa en favorecer la
eliminación de las toxinas de C. difficile mediante la
utilización de resinas de intercambio iónico como
colestiramina o mediante la utilización de un polímero
aniónico llamado tolevamer que, pese a haber
demostrado menor eficacia en cuanto a respuesta,
puede aportar beneficio en cuanto a la reducción de las
recurrencias (15,16).
Aumentar la respuesta inmune del individuo ya sea
mediante inmunización pasiva o activa podría ser una
solución efectiva, se hallan en estudios fase III con la
utilización de un anticuerpo monoclonal frente a la toxina
A y B y la elaboración de una vacuna con toxoide de C.
difficile (16).
A nivel colectivo y a modo de controlar las nuevas
infecciones por ICD se recomienda promover programas
de uso racional de antimicrobianos, restringir la
utilización de antimicrobianos más fuertemente
asociados al desarrollo de ICD, como fluorquinolonas,
clindamicina, cefalosporinas y empoderar los comités
de control de infecciones intrahospitalarias en el
monitoreo del cumplimiento de estas normas.
En forma paralela uso racional de fármacos considera-
dos de riesgo para ICD, tales como los Inhibidores de la
Bomba de Protones, loperamida, opioides, y minimizar
los tiempos de internación.
La educación contínua sobre medidas generales de
higiene, su cumplimiento, la prevención de infecciones
asociadas a los cuidados a la salud, son el principal pilar
en el control de las mismas.
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