INTRODUCCIÓN
En 1995, la Food and Drug Administration (FDA) aprobó
el primer bifosfonato (BP). Los bifosfonatos (BPs)
comprenden una clase de fármacos que actúan sobre el
metabolismo óseo, sobre todo debido a su fácil y rápida
combinación con los iones minerales, especialmente el
calcio.
Sin embargo, los bifosfonatos (BPs) fueron sintetizados
por primera vez en Alemania en 1865 (1).
Con el fin de adoptar una postura y discutir acerca de los
BPs, sus indicaciones, contraindicaciones y consecuen-
cias, son necesarios algunos requisitos:
El conocimiento profundo de la biología ósea, fisiopato-
logía de los osteoclastos, osteoblastos, osteocitos y
otras estructuras implicadas en la remodelación ósea.
Extenso y profundo conocimiento de los aspectos
farmacológicos de los BPs a fin de evitar la creencia
simplificada de "Estoy en contra o estoy a favor" (2).
Los BPs referidos como difosfonatos en el pasado, son
fármacos sintéticos utilizados en el tratamiento de
trastornos osteolíticos, incluyendo osteoporosis, metás-
tasis de cáncer de mama, metástasis de cáncer de
próstata, hipercalcemia maligna, enfermedad de Paget,
metástasis ósea y mieloma múltiple (3, 4, 5, 6).
La remodelación ósea es un proceso fisiológicamente
coordinado que implica la formación de hueso por los
osteoblastos y la reabsorción ósea por los osteoclastos
(7).
El desequilibrio entre estas dos entidades puede
provocar anomalías esqueléticas caracterizadas por
incrementos o disminuciones en la densidad ósea. A
diferencia de otros huesos, los huesos de la mandíbula
(proceso alveolar y periodonto) tienen relativamente alta
vascularización, así como recambio y remodelación
ósea debido al continuo estrés mecánico. Tales
reparaciones y remodelaciones óseas son en gran
medida aumentadas por la infección y/o el trauma (8, 9).
28
REVISIONES
BIFOSFONATOS POR VÍA ORAL:
CONSIDERACIONES EN EL ÁREA ODONTOLÓGICA
Doi: http://dx.doi.org/10.35954/SM2015.34.2.4
Tte.1°(O) Soledad Cabreraa, Tte.1°(O) María José Rodríguezb,
Tte.1°(O) María Fernanda Acevedoc , Tte.1°(O) Gustavo Cabrerad
a) Sub Jefa Técnica del CAP Nº5
b) Odontóloga general del Liceo Militar
c) Odontóloga general de la Prefectura General
d) Odontopediatra del CAP Nº2
RESUMEN
Los bifosfonatos, especialmente los administrados por vía intravenosa, han sido utilizados desde la década de los 90
para el tratamiento de enfermedades que involucran tejido óseo. Una de las complicaciones más frecuentes de su uso
es la osteonecrosis de los maxilares. Los casos de osteonecrosis de mandíbula asociados a bifosfonatos son
generalmente relacionados a traumas menores, por ejemplo la realización de extracciones dentarias y la consiguiente
exposición de hueso al medio oral, aunque la etiopatogenia aún no está totalmente determinada. El tratamiento de
estas lesiones es variado y se adecúa a la etapa en que se encuentran, aunque es primordial la prevención en cada una
de ellas.
Recibido: Julio 2015
Aceptado: Diciembre 2015
Correspondencia: Palmar 2229 C.P. 11200, Montevideo, Uruguay.
E-mail: guscanen@hotmail.com
PALABRAS CLAVE: BIFOSFONATOS
OSTEONECROSIS DE LOS MAXILARES ASOCIADA A BIFOSFONATOS
REABSORCIÓN ÓSEA
29
Salud Militar 2015; 34(2):28-37
Bifosfonatos por vía oral: consideraciones en el área odontológica
Los BPs controlan la remodelación ósea descontrolada,
tienen por objetivo la restauración de la fisiología ósea
para llevarla a la normalidad. No son anti-remodelación,
sino que en su lugar modulan y controlan el proceso (2).
1. Composición química
Los BPs se dividen en dos categorías principales,
nitrogenados y no nitrogenados. Ejemplos de BPs no
nitrogenados son: el etidronato y el clodronato, mientras
que el ácido zoledrónico, el pamidronato, el alendronato,
el risedronato y el ibandronato son BPs nitrogenados (10,
11,12). Estos últimos suelen ser hasta 10.000 veces más
potentes que aquellos que no contienen nitrógeno (13).
Los BPs están completamente ionizados en la sangre a
pH fisiológico (7,4). Por lo tanto, la unión a las proteínas
plasmáticas es alta (14).
2. Mecanismo de acción
Los BPs, son análogos sintéticos del pirofosfato
inorgánico (11,12,15). Éstos se unen ávidamente a la
fase mineral inorgánica calcio/fosfato del hueso y no se
hidrolizan por las pirofosfatasas tales como la fosfatasa
alcalina y, por lo tanto, tienen un efecto sostenido en la
reducción de la reabsorción ósea (8,11,16). A diferencia
de los pirofosfatos, los BPs son resistentes a la
degradación por hidrólisis enzimática, lo que explica su
acumulación en la matriz ósea y su extremadamente
larga vida media (14,16). Una vez unido a los cristales de
hidroxiapatita, los BPs se liberan lentamente durante la
resorción ósea y, posteriormente, son internalizados por
los osteoclastos (16).
Los BPs, pertenecen a una clase de fármacos que
aumentan la densidad ósea mediante la inhibición de la
actividad osteoclástica, con ello alteran el equilibrio de la
resorción ósea y la deposición, en favor de la deposición
(17,18,19).
Además, se informó que los BPs ejercen un efecto
antiproliferativo directo y efectos proapoptóticos en las
células cancerosas, reduciendo así las metástasis óseas
(10,14,20).
Los BPs orales son pobremente absorbidos por el tracto
gastrointestinal (cerca de 10%) y se excreta sin cambios
en gran parte por los riñones, pero si se administran
bifosfonatos que contengan nitrógeno (N-BPs) por vía
intravenosa cerca del 50 % del medicamento llega al
hueso (1,8).
Los BPs también, alteran la angiogénesis por la
disminución de la producción del factor de crecimiento
endotelial vascular (VEGF) determinando de este modo
efectos importantes en la calidad y cantidad de la
vascularización del hueso, lo que altera la respuesta al
trauma y a las infecciones (21).
Otros efectos producidos por los BPs incluyen:
disminución de la producción de ácido láctico, inhibición
de algunas enzimas lisosomales, disminución de la
síntesis de prostaglandinas, así como la disminución de
la multiplicación de los macrófagos (2).
Varios estudios afirman que los BPs ejercen acción
específica sobre los osteoblastos, especialmente el
clodronato que, en dosis relativamente bajas en
comparación con la reducción de la resorción ósea, es
capaz de afectar a la diferenciación de los osteoblastos,
estimulando así la neoformación ósea. Los BPs
promueven la secreción de los osteoblastos que inhiben
la formación de osteoclastos y su actividad (2).
Los BPS no disminuyen la eficiencia del sistema inmune
del paciente como lo hacen la inflamación y la respuesta
inmunológica. Además, no sólo no disminuyen la
proliferación celular, sino que no son citotóxicos para las
células óseas (2). Sin embargo estudios realizados con
ácido zoledronico y pamidronato señalan que estos
inhiben la quimiotaxis y el reclutamiento de los neutrófilos
y la actividad de la NADPH oxidasa dosis dependiente.
Lo BPs tienen la capacidad de deprimir el sistema
inmune innato por tiempo prolongado contribuyendo así,
a la patogénesis de infecciones óseas (19).
La distribución de los BPs en el hueso está determinada
por el flujo sanguíneo y favorece la deposición en los
sitios del esqueleto sometidos a reabsorción activa.
Los BPs no se metabolizan en el ser humano
independientemente de ser administrados por vía oral o
intravenosa (9).
Luego de un procedimiento dental invasivo que provoca
una disminución del pH, los BPs se acumulan en
concentraciones que son directamente tóxicos para el
epitelio oral (22,23).
30
Publicación de la DNSFFAA
3. Efectos adversos de los BPs
A pesar de ser muy eficaces para el tratamiento de
múltiples patologías, han surgido una serie de problemas
de seguridad. Los efectos secundarios comunes
incluyen intolerancia gastrointestinal, pudiendo conducir
al desarrollo de esofagitis, úlceras esofágicas y esteno-
sis esofágica (lo que podría aumentar el riesgo de cáncer
de esófago), osteonecrosis mandibular y maxilar
relacionada a bifosfonatos (ONMRB), fracturas femo-
rales atípicas, factura subtrocantérea atípica y la
fibrilación auricular (20,24,25).
OSTEONECROSIS MANDIBULAR RELACIONADA A
LOS BIFOSFONATOS (ONMRB)
1. Definición y conceptos
En 2007 la Asociación Americana de Cirujanos Orales y
Maxilofaciales (AACOM) describió la ONMRB como una
reacción adversa y se define como la presencia de hueso
alveolar necrótico expuesto que no se resuelve en un
período de 8 semanas en un paciente que toma BPs, y
que no ha recibido radioterapia en cabeza y cuello (26,
27,28,29).
El fenómeno denominado ONMRB (30), fue observado
por primera vez después de la utilización de BPs
potentes que contienen nitrógeno (31). Sin embargo, la
génesis, la epidemiología y los factores que afectan el
curso de esta enfermedad no están bien caracterizados.
Hay pocos informes sobre la tasa de incidencia de
ONMRB, y la incidencia acumulada reportada ha variado
considerablemente en los estudios que difieren en el tipo
de enfermedad que se está tratando, la población
evaluada, y las metodologías aplicadas (32).
En 2002, FDA recibió informes de varios pacientes con
cáncer tratados con BPs IV (ácido zoledrónico), que
desarrollaron ONMRB. Los primeros casos de ONMRB
que figuran en la literatura médica fueron: 36 descriptos
por Marx (1); 63 por Ruggiero en 2004 (33); y 10 por
Bagán en el año 2005 (34), aumentando a 20 en 2006.
Estos efectos secundarios no se habían detectado en
anteriores ensayos clínicos y sólo después de
septiembre 2004 Novartis, junto con la FDA, advierten
acerca de los efectos secundarios derivado de este
medicamento.
Los BPs intravenosos son generalmente considerados
más fuertes que los administrados por vía oral. Por lo
tanto, el uso de BP intravenosos es uno de los principales
factores de riesgo para inducir ONMRB. Los BPs orales
administrados durante períodos más largos de tiempo
pueden tener efectos similares (6,10,35). El AZ es el más
potente BPs en desarrollo clínico (7,19).
La ONMRB, es una entidad clínica relativamente rara
pero severa, mientras que la patogénesis no se conoce
hasta hoy, numerosas hipótesis fueron descritas en la
literatura reciente. Estas hipótesis indican la naturaleza
multifactorial de su desarrollo y como factores
responsables los siguientes; administración a largo plazo
de BPs nitrogenados por vía intravenosa en pacientes
con cáncer, el comportamiento biológico de la mandíbula
(la alta rotación del hueso alveolar, así como la
exposición de la mandíbula al entorno exterior a través
de los dientes y el ligamento periodontal), la propiedad
antiangiogénica de BPs y por la toxicidad de estos en los
tejidos blandos, entre otros. Como factores predis-
ponentes encontramos: la co-administración de
corticoesteroides, patologías que causan hipo-
calcificación de los huesos, la respuesta inmune
comprometido que altera la cicatrización normal, la
presencia de infección en la cavidad oral, mala higiene
oral y cualquier trauma dentoalveolar como extracciones
dentales, colocación de implantes, cirugía periodontal o
periapical, etc. (la terapia con BPs en asociación con
cirugía dentoalveolar tiene 7 veces más posibilidades de
desarrollar ONMRB (1,33,36).
2. Epidemiología
De acuerdo a la literatura ONMRB afecta principalmente
a personas mayores de 60 años de edad y a las mujeres
con más frecuencia que a los hombres. Las enferme-
dades que con mayor frecuencia subyacen ONMRB es
mieloma múltiple en primer lugar, a continuación, en
orden de frecuencia, cáncer de mama, cáncer de
próstata y la osteoporosis (37,38,39) y la terapia
prolongada BPs también se han asociado con un mayor
riesgo de ONMRB (21). La epidemiología no es clara, y la
incidencia reportada varía ampliamente. En general, se
estima que la necrosis se puede desarrollar en la
mandíbula en aproximadamente 8-10 % de los pacientes
con tumores malignos a los que se les administra BPs de
alta potencia (tales como el AZ) por vía intravenosa, y en
0,01-0,1 % de las personas con osteoporosis que toman
BPs de baja potencia (como el alendronato) por vía oral.
Sin embargo, las tasas reportadas varían entre 0,004 % y
51 % (40).
31
Salud Militar 2015; 34(2):28-37
La osteonecrosis afecta sólo a los huesos maxilares, ya
que estos se someten a una mayor remodelación con
respecto a todos los otros huesos del cuerpo debido a
sus necesidades de competencia mecánica, y
presentan una mayor absorción de BPs, que aquí se
concentran de forma rápida y en mayor cantidad. Las
partes más afectada es la mandíbula y, en particular, el
hueso alveolar. Una explicación para este hecho sería
también la presencia de dientes, como ocurre en los
maxilares, situación única en el cuerpo donde hay
huesos con una conexión sin obstáculos con el exterior
(16,41). Además, los dientes pueden sufrir de
enfermedad periodontal, abscesos, lesiones endodón-
ticas, y otras lesiones que requieren el metabolismo óseo
apropiado y suministro de sangre para recuperar la
homeostasis. Cuando en el hueso ha habido una
acumulación de BPs suficiente para alcanzar el umbral
de toxicidad para la actividad osteoclástica y la inhibición
de la migración, si el daño quirúrgico o inflamatorio se
establece, el hueso alveolar es incapaz de reaccionar (8,
9,21).
3. Etiología y patogenia
La etiología de la ONMRB sigue siendo incierta.
Inicialmente, cuando la condición se definió como
osteonecrosis relacionada con BPs de la mandíbula
(ONMRB) sus similitudes con la osteonecrosis inducida
por la radiación llevó a la hipótesis de que la condición
comenzaba con necrosis estéril del hueso de la
mandíbula. Por lo tanto, el término osteonecrosis fue
utilizado de otra forma reservada para la muerte del
hueso estéril, por lo general a causa de suministro de
sangre alterada. En ese momento, se especuló que los
BPs podrían causar osteonecrosis a través de efectos
sobre los vasos sanguíneos en el hueso, posiblemente
por la inhibición de crecimiento endotelial vascular. Más
tarde, se sugirío que la condición no comienza como una
forma de osteonecrosis clásico, sino como una osteo-
mielitis desde el principio (14,40) Rasmusson et al.
sugieren que el término osteonecrosis debe evitarse y
sustituirse por el término osteomielitis de la mandíbula
asociada a BPs, que refleja mejor la etiología (14).
La contaminación bacteriana con Actinomyces y
Staphylococcus (cepas encontradas en la enfermedad
periodontal y los abscesos periodontales) pueden jugar
un papel en el mantenimiento de lesiones osteomielí-
ticas, y como el tejido óseo maxilofacial que contiene BPs
se reabsorbe lentamente, es posible que el hueso
contaminado no se pueda eliminar lo suficientemente
rápido para prevenir el desarrollo de la osteomielitis
crónica (9,14).
En conjunción con la infección, la disminución del flujo
sanguíneo puede llevar al desarrollo de hueso expuesto
en la boca que no cicatriza (20,41).
El papel antiangiogénico de los BPs es aún poco
conocido, y la ONMRB ocurre a pesar del uso de
antibióticos en algunos casos. Una explicación podría
ser el hecho de que la contaminación bacteriana
mantiene la osteomielitis crónica de los maxilares. Otra
explicación es quizás la reducción de la microcirculación
de la encía, causando que el tejido blando sea incapaz de
curar (14).
De acuerdo con la literatura reciente, la supresión de la
angiogénesis puede jugar un papel significativo en el
desarrollo de ONMRB. Sobre la base de esta evidencia,
Vincenzi et al. evaluaron el papel del factor de
crecimiento endotelial vascular (FCEV) como un
marcador predictivo de ONMRB y se encontraron
disminuidos los niveles circulantes de FCEV en el día 7 y
21 después de la primera administración de BPs
nitrogenados; por lo tanto, los autores concluyeron que
las propiedades anti-angiogénicas de los BPs nitro-
genados están directamente vinculados a la patogénesis
de ONMRB y los niveles de FCEV en suero podrían
representar un marcador predictivo eficaz temprano
(8,16).
En un estudio realizado por Beninate y col, sobre 51
pacientes con ONMRB el evento principal desencade-
nante que conduce a ésta, era un procedimiento dental
invasivo en el 61% de los pacientes, mientras que ningún
acontecimiento traumático podría ser identificado en el
16% de los pacientes. ONMRB es más a menudo
localizado en la mandíbula que en el maxilar superior (2:
1), por lo general es causada por un procedimiento dental
quirúrgica (60-70% de los casos) o un trauma prótesis y
es más raramente espontánea (38). Es más común en
áreas con mucosa delgada, recubriendo prominencias
óseas como torus, exostosis óseas y reborde milohioideo
(8,23,42).
Bifosfonatos por vía oral: consideraciones en el área odontológica
32
Publicación de la DNSFFAA
La exposición ósea puede ocurrir espontáneamente o,
con mayor frecuencia producirse a raíz de un
procedimiento dental invasivo. En 25 a 40% de los casos,
la osteonecrosis aparece de manera espontánea, sin
relación con un trauma en particular o condición de
activación. Los casos espontáneos pueden atribuirse a
las características anatómicas y fisiológicas, ya que
normalmente se producen en la región posterior de la
mandíbula donde la mucosa oral es delgada. Esta es la
región más afectada, seguido por el maxilar posterior, y
sobre todo luego de realizada una extracción dental
(30,39,43).
4. Signos y síntomas
El signo más común de ONMRB es la exposición del
hueso, y los pacientes suelen quejarse de dolor,
hipoestesia, parestesia, fístulas, abscesos, inflamación y
trismus (7,44). En las últimas etapas de ONMRB
generalmente se observa una mandíbula infectada con
zonas necróticas, mucosa oral inflamada y ulcerada,
fístulas crónicas, movilidad dental, parálisis facial o
impedimento del habla, la deglución y la alimentación
(31,40,44). Según Lam et al., los hallazgos orofaciales
comunes de ONMRB asociada a BPs son la mala
cicatrización de heridas, y la ruptura de los tejidos
blandos espontánea o post-quirúrgica, que lleva a la
exposición ósea intraoral, necrosis del hueso y
osteomielitis. Sin embargo, en algunos casos graves
puede haber hallazgos orofaciales adicionales como
dolor intenso, extenso secuestro de hueso y fístulas
cutáneas (8).
En los casos espontáneos, el síntoma inicial más
frecuente es una sensación desagradable en la boca
(parestesia o sensación de ardor), con cambios
graduales en la mucosa, progresando a úlceras de
curación lenta. El dolor puede ser intenso y por lo general
es causado por una infección del hueso necrótico por la
flora bacteriana oral. Estos signos y síntomas pueden
preceder a la evidencia clínica de la osteonecrosis y es
esencial reconocerlos con el fin de tomar todas las
medidas preventivas posibles, ya que la osteonecrosis
es un trastorno progresivo que causa la exposición
extensa de hueso de los maxilares y que puede resultar
en secuestros de hueso.
Es importante saber que la osteonecrosis puede
permanecer asintomática durante largos períodos de
tiempo en ausencia de infección (43).
Los datos recientes sugieren que el daño en la mucosa
es el evento previo a la infección y la necrosis ósea
posterior.
5. Clasificación
Según Ruggiero:
Los pacientes en la etapa 1 presentan hueso expuesto,
pero asintomático y no tiene inflamación de los tejidos
blandos o infección.
La etapa 2 se caracteriza por hueso expuesto con dolor
asociado, inflamación del tejido blando adyacente o
regional, o infección.
Los pacientes en la etapa 3 presentan fracturas
patológicas, fístulas extraorales o hallazgos radiológicos
de osteólisis de la mandíbula, además de los síntomas
asociados a la etapa 2 (45, 46, 47).
Según la clasificación clásica de Ruggiero, la etapa más
frecuentemente observada en el momento del diagnós-
tico es la 2. Este punto, común en los diferentes estudios
realizados , se justifica porque la ''exposición ósea
simple'' podría pasar desapercibida en muchos
pacientes y sólo la aparición del dolor y/o los signos
inflamatorios motivan a los pacientes a asistir a la
evaluación de un especialista (48).
En 2012 Patel y otros publicaron una revisión sobre el
tema y llegaron a la conclusión de que la evidencia
disponible debe aceptar la existencia de ONMRB sin
exposición ósea. En el mismo sentido, Fedele et al en un
estudio multicéntrico europeo de 332 pacientes
agrupados de cinco hospitales diferentes, observó que
96 pacientes (29,8 %) presentaron ONMRB sin
exposición ósea. En estos pacientes la presentación
clínica más frecuente fue el dolor (91,6 %) y las fístulas
orales (51 %).
Varios informes independientes han destacado
recientemente que la ONMRB no se presenta siempre
con fenestración de mucosa oral y exposición de hueso
necrótico.
La llamada “variante no expuesta de la osteonecrosis de
mandíbula", informada inicialmente en 2008, se
caracteriza por una serie de otras características clínicas
de la mandíbula que se desarrollan en ausencia de
exposición ósea franca. Estas incluyen dolor de
maxilares sin otra causa aparente, fístula, dientes con
movilidad, inflamación y, en casos avanzados, fractura
patológica de la mandíbula.
33
Salud Militar 2015; 34(2):28-37
Es de destacar que el diagnóstico de osteonecrosis no
expuesta se basa en la exclusión de enfermedades
mandíbulares comunes, como las infecciones odonto-
génicas y otros trastornos óseos que se sabe causan
manifestaciones similares. Se estima que la variante no
expuesta puede representar hasta un tercio de todos los
casos ONMRB, y que sólo la mitad de los casos con el
tiempo pueden desarrollar la exposición ósea franca
(49).
El estadio de ONMRB en el que no se detectan zonas de
hueso expuesto aparente, hallazgos clínicos específicos
o síntomas ha sido clasificado como estadio 0 (16,41,50).
6. Diagnóstico radiográfico
Los hallazgos radiológicos de ONMRB no son
específicos y se encuentran en otras condiciones tales
como osteomielitis, osteorradionecrosis y lesiones óseas
metastásicas. De acuerdo con la literatura la consta-
tación de imagen más común de la ONMRB es la
esclerosis ósea. Otros hallazgos como osteólisis,
inflamación de los tejidos blandos, la formación de hueso
perióstico nuevo, radiolucidez periapical, fístula oroantral
y secuestros, se corresponden con la presencia de la
infección (8,51).
Las radiografías panorámicas como la ortopanto-
mografía (OPT) no pueden distinguir adecuadamente
entre la osteonecrosis y lesiones osteoblásticas
metastásicas, pero es útil cuando una combinación de
osteolisis y osteosclerosis está presente. La calidad de
imagen en dos dimensiones dificulta la diferenciación de
los márgenes entre el hueso necrótico y saludable, con el
resultado de que las lesiones tempranas pueden pasar
desapercibidas. Sin embargo, el consenso sugiere que
las radiografías convencionales deben ser utilizadas de
primera línea como parte de la investigación radiológica
de rutina. En pacientes con ONMRB, la TC puede
diagnosticar regiones osteolíticas y osteoescleróticas,
dependiendo de la etapa de la enfermedad (51,52).
7. Consideraciones odontológicas
La prevención es una piedra angular para reducir la
incidencia de ONMRB y antes de iniciar la terapia de
BPs, el paciente debe ser referido para evaluación dental
completa, con el fin de identificar y tratar cualquier
posible fuente de infección. El inicio de la terapia con BPs
se debe retrasar por 4-6 semanas para permitir la
cicatrización ósea adecuada.
El tratamiento de la ONMRB es generalmente difícil, por
esta razón, la prevención juega un papel preponderante
en el manejo de esta condición (53,54,55,56).
En el caso de que el paciente ya esté en tratamiento con
BPs orales:
a. Los primeros 3 meses no son de riesgo para cualquier
intervención dental. Los tratamientos no invasivos
(rellenos, endodoncia, tallados, raspado radicular)
pueden llevarse a cabo sin medidas específicas.
b. Si el paciente ha estado en tratamiento menos de 3
años, el riesgo cuando el paciente es sometido a cirugía
suele ser mínimo, aunque debe ser advertido en el
consentimiento informado de una posibilidad remota de
ONMRB. El uso de otros medicamentos inmunosupre-
sores tales como esteroides, agentes antiangiogénicos,
o la presencia de enfermedades sistémicas
concomitantes tales como la diabetes mellitus, aumenta
el riesgo de ONMRB antes de la acción quirúrgica.
c. El paciente tratado durante más de 3 años tiene un
mayor riesgo de ONMRB en caso de intervención
quirúrgica. Sin embargo, la mayoría de los casos de
ONMRB orales de acuerdo con la literatura se
encuentran en los pacientes tratados durante 10 años.
Antes de cualquier procedimiento invasivo, como la
colocación de implantes, la mayoría de los autores
consultados recomiendan hacer la intervención bajo
profilaxis antibiótica con penicilina o metronidazol en
combinación con una quinolona (en el caso de alergia a
la penicilina). La clindamicina sola no se recomienda
porque es ineficaz contra Eikenella corrodens,
Actynomices y otras especies similares que con
frecuencia colonizan la cavidad oral. También se
recomienda realizar enjuagues de clorhexidina al 0,12%
dos veces al día durante 15 días. La posibilidad de
interrumpir el tratamiento con BPs orales 2 a 3 meses
antes de la intervención y hasta la finalización de la
osteointegración depende de la opinión del profesional
que prescribe, teniendo en cuenta el costo/beneficio de
discontinuar el uso de la droga.
Bifosfonatos por vía oral: consideraciones en el área odontológica
34
Publicación de la DNSFFAA
Desde nuestro punto de vista, la interrupción del
suministro de la droga no es muy útil, porque el efecto de
BPs en el hueso se mantiene durante años. Por esta
razón es conveniente llegar a un acuerdo entre los
dentistas, los cirujanos bucomaxilofaciales y los médicos
especialistas (reumatólogos, endocrinólogos, internis-
tas, los médicos de familia, etc.) (57).
CONCLUSIONES
Los BPs son de los fármacos más prescriptos en todo el
mundo. Aunque es una enfermedad poco frecuente, el
riesgo potencial de ONMRB debido a los BPs no debe ser
descuidado (26,38). La educación del paciente en cuanto
a los síntomas y signos iniciales de ONMRB es esencial.
Si se diagnostica a tiempo, los resultados de los
tratamientos OMNRB son favorables. Por lo tanto, los
exámenes intraorales minuciosos y regulares son
cruciales para la detección de las primeras etapas de las
lesiones ONMRB. Procedimientos quirúrgicos conserva-
dores, ambiente estéril, el uso adecuado de los
desinfectantes orales, y los principios de antibióticos
eficaces son las recomendaciones sugeridas a seguir en
el tratamiento de pacientes en / con antecedentes de
consumo de BPs (41).
SUMMARY
Biphosphonates (BPs), especially those administered
intravenously, have been used since the 90s for the
treatment of diseases involving bone tissue. One of the
most frequent complications of its administration is
maxillary osteonecrosis. Cases of mandible osteone-
crosis associated to biphosphonates are generally
related to minor trauma; for example, dental extractions
and the subsequent exposure of bone to the oral
environment, although the etiopathogenesis is not yet
fully determined. Treatment for these lesions is varied
and adapted to the stage of the said lesion, although
prevention is of outmost importance in each one of them.
BIBLIOGRAFÍA
(1) Consolaro A. The use of bisphosphonates does not
contraindicate orthodontic and other types of treatment!
Dental Press J Orthod 2014; 19(4):18-26.
(2) Kumar V, Sinha R. Evolution and etiopathogenesis of
bisphosphonates induced osteonecrosis of the jaw. N Am
J Med Sci 2013; 5(4):260-5.
(3) Kalyan S, Wang J, Quabius E, Huck J, Wiltfang J,
Baines J, et al. Systemic immunity shapes the oral
microbiome and susceptibility to bisphosphonate-
associated osteonecrosis of the jaw. J Transl Med 2015;
13: 212.
(4) Passeri LA, Bértolo MB, Abuabara A. Bisphosphonate
-related osteonecrosis of the jaws. Rev Bras Reumatol
2011; 51(4):401-3, 407.
(5) Borgioli A, Viviani C, Duvina M, Brancato L, Spinelli G,
Brandi ML, et al. Biphosphonates-related osteonecrosis
of the jaw: Clinical and physiopathological considera-
tions. Ther Clin Risk Manag 2009; 5(1):217-27.
(6) Khan A. Bisphosphonate-associated osteonecrosis of
the jaw. Can Fam Physician 2008; 54(7):1019-21.
(7) Gómez-Moreno G, Arribas-Fernandez M, Fernandez-
Guerrero M, Boquete-Castro A, Aguilar-Salvatierra A,
Guardia J, et al. Bisphosphonate-associated osteone-
crosis of the jaw 2 years after teeth extractions: a case
report solved with non-invasive treatment. Eur Rev Med
Pharmacol Sci 2014; 18 (9):1391-7.
(8)Kumar V; Kumar A. Nitrogen containing bisphospho-
nates associated osteonecrosis of the jaws: A review for
past 10 year literature. Dent Res J (Isfahan). 2014;
11(2):147–153.
(9) Manzon L,Ettorre E, Viscogliosi G, Ippoliti S, Filiaci
F, Ungari C, et al. Bisphosphonate therapy and
osteonecrosis of the jaw complicated with a temporal
abscess in an elderly woman with rheumatoid arthritis: a
case report. Clin Interv Aging 2014; 9:1409-1413.
(10) Günaldi M, Usul Afsar C, Bozkurt Duman B, Oguz
Kara I, Tatli U, and Sahin B. Effect of the cumulative dose
of zoledronic acid on the pathogenesis of osteonecrosis
of the jaws. Oncol Lett 2015; 10(1): 439-442.
(11) Zee Man Wat W. Current perspectives on
bisphosphonate treatment in Paget's disease of bone.
Ther Clin Risk Manag 2014; 10: 977-983.
KEY WORDS: DIPHOSPHONATES
DSPHOSPHONATE-ASSOCIATED
OSTEONECROSIS OF THE JAW
BONE RESORPTION
35
Salud Militar 2015; 34(2):28-37
(12) Drake MT, Clarke BL, Khosla S. Bisphosphonates:
mechanism of action and role in clinical practice. Mayo
Clin Proc 2008; 83(9):1032-45.
(13) Oteri G, Bramanti E, Nigrone V, Cicciu M. Decayed,
Missing, and Filled Teeth Index and Periodontal Health in
Osteoporotic Patients Affected by BRONJ: An
Observational Study. J Osteoporos 2013; 2013: 231289.
(14) Rasmusson L; Abtahi J. Bisphosphonate
Associated Osteonecrosis of the Jaw: An Update on
Pathophysiology, Risk Factors, and Treatment. Int J Dent
2014; 2014: 471035.
(15) Miniello TG, Araújo JP, Lopes RN, Alves FA.
Osteonecrosis related to once-yearly zoledronic acid
treatment in an osteoporotic patient after dental implant.
Braz Dent J 2015; 26(1):86-8.
(16) Sigua-Rodriguez E, da Costa Ribeiro R, Ramos de
Brito A, Alvarez-Pinzon N, de Albergaria-Barbosa J.
Bisphosphonate-Related Osteonecrosis of the Jaw: A
Review of the Literature. Int J Dent 2014; 2014: 192320.
(17) Scheper MA, Badros A, Chaisuparat R, Cullen KJ,
Meiller TF. Effect of zoledronic acid on oral fibroblasts and
e p i t h e l i a l ce l l s : a po t e n t i a l m e c h a n i s m of
bisphosphonate-associated osteonecrosis. Br J
Haematol 2009; 144(5):667-76.
(18) Adler RA, Gill RS. Clinical utility of denosumab for
treatment of bone loss in men and women. Clin Interv
Aging 2011; 6:119-24.
(19) Kuiper JW, Forster C, Sun C, Peel S, Glogauer M.
Zoledronate and pamidronate depress neutrophil
functions and survival in mice. Br J Pharmacol 2012;
165(2):532-9.
(20) Roldan C; Paniagua L, Complications of New
Medications. West J Emerg Med 2015; 16(1):154-156.
(21) Vescovi P, Meleti M, Merigo E, Manfredi M, Fornaini
C, Guidotti R, et al. Case series of 589 tooth extractions
in patients under bisphosphonates therapy. Proposal of a
clinical protocol supported by Nd:YAG low-level laser
therapy. Med Oral Patol Oral Cir Bucal 2013; 18(4):e680-
5.
(22) Paulo S, Abrantes A, Laranjo M, Carvalho L, Serra
A, Botelho M, et al. Bisphosphonate-Related
Osteonecrosis of the Jaw: Specificities. Oncol Rev 2014;
8(2):254.
(23) Lorenzo S, Trapassi A, Corradino B, Cordova A.
Histology of the Oral Mucosa in Patients with BRONJ at III
Stage: A Microscopic Study Proves the Unsuitability of
Local Mucosal Flaps. J Clin Med Res 2013; 5(1):22-5.
(24) Ro C, Cooper O. Bisphosphonate drug holiday:
choosing appropriate candidates. Curr Osteoporos Rep
2013; 11(1):45-51.
(25) McGreevy C, Williams D. Safety of drugs used in the
treatment of osteoporosis. Ther Adv Drug Saf 2011;
2(4):159-72.
(26) Otto S, Sotlar K, Ehrenfeld M, Pautke. Osteone-
crosis of the jaw as a possible rare side effect of annual
bisphosphonate administration for osteoporosis: A case
report. J Med Case Rep 2011; 5:477.
(27) Mawardi H. A role of oral bacteria in bisphosphonate-
induced osteonecrosis of the jaw. J Dent Res 2011;
90(11):1339-45.
(28) Takaishi Y, Ikeo T, Nakajima M, Miki T, Fujita T.. A pilot
case-control study on the alveolar bone density
measurement in risk assessment for bisphosphonate-
related osteonecrosis of the jaw. Osteoporos Int 2010;
21(5):815-25.
(29) Carey JJ, Palomo L. Bisphosphonates and
osteonecrosis of the jaw: innocent association or
significant risk? Cleve Clin J Med 2008; 75(12):871-9.
(30) Kang B, Cheong S, Chaichanasakul T, Bezouglaia
O, Atti E, Dry SM, et al. Periapical disease and
bisphosphonates induce osteonecrosis of the jaws in
mice. J Bone Miner Res 2013; 28(7):1631-40.
(31) Albu S. Bisphosphonates and osteonecrosis of the
maxilla. QJM 2014; 107(4):311.
(32) Kos M. Incidence and risk predictors for
osteonecrosis of the jaw in cancer patients treated with
intravenous bisphosphonates. Arch Med Sci 2015; 11(2):
319–324.
Bifosfonatos por vía oral: consideraciones en el área odontológica
36
Publicación de la DNSFFAA
(33) Flichy-Fernández A. Bisphosphonates and dental
implants: current problems. Med Oral Patol Oral Cir Bucal
2009; 14(7):E355-60.
(34) Baillargeon J, Kuo YF, Lin YL, Wilkinson GS,
Goodwin JS.. Osteonecrosis of the jaw in older
osteoporosis patients treated with intravenous bisphos-
phonates. Ann Pharmacother 2011; 45(10):1199-1206.
(35) Hechmati G. Brett Hauber A, Arellano J, Mohamed,
Qian Y, Gatta F, et al. Patient's preferences for bone
metastases treatments in France, Germany and the
United Kingdom. Support Care Cancer 2015; 23: 21-28.
(36) Mercer E, Norton T, Woo S, Treister N, Dodson TB,
Solomon DH.. Ninety-one osteoporosis patients affected
with bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaw: a
case series. Calcif Tissue Int 2013; 93(3):241-8.
(37) Hess LM, Jeter JM, Benham-Hutchins M, Alberts
DS. Factors associated with osteonecrosis of the jaw
among bisphosphonate users. Am J Med 2008;
121(6):475-483.
(38) Beninati , Pruneti R, Ficarra G. Bisphosphonate-
related osteonecrosis of the jaws (Bronj). Med Oral Patol
Oral Cir Bucal 2013; 18(5):e752-8.
(39) Gallay L, Bodard AG, Chidiac C, Ferry T. Bilateral
bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaw with left
chronic infection in an 82-year-old woman. BMJ Case
Rep 2013; pii: bcr2013008558.
(40) Fedele S, Bedogni G, Scoletta M, Favia G, Colella G,
Agrillo A, et al.. Up to a quarter of patients with
osteonecrosis of the jaw associated with antiresorptive
agents remain undiagnosed. Br J Oral Maxillofac Surg
2015; 53(1):13-7.
(41) Gupta S, Gupta H, Mandhyan D, Srivastava S..
Bisphophonates related osteonecrosis of the jaw. Natl J
Maxillofac Surg 2013; 4(2):151-8.
(42) Vidal-Real C, Pérez-Sayáns M, Suárez-Peñaranda
J, Gándara-Rey J, García-García A. Osteonecrosis of
the jaws in 194 patients who have undergone intravenous
bisphosphonate therapy in Spain. Med Oral Patol Oral Cir
Bucal 2015; 20(3): e267-e272.
(43) Jowett A, Abdullakutty A, Bailey M.Pathological
fracture of the coronoid process secondary to
medication-related osteonecrosis of the jaw (MRONJ).
Int J Surg Case Rep 2015; 10:162–165.
(44) Huang Y, Ta Chang C, Hsin Muo C, Hao Tsai C, Yu
Fu Shen, Zong Wu C. Impact of Bisphosphonate-related
Osteonecrosis of the Jaw on Osteoporotic Patients after
Dental Extraction: A Population-Based Cohort Study.
PLoS ONE 10(4): e0120756.
(45) Matteos N, Caldwell P, Petcu EB, Ivanovski S, Reher
P. Dental implant placement with bone augmentation in a
patient who received intravenous bisphosphonate treat-
ment for osteoporosis. J Can Dent Assoc 2013; 79:d2.
(46) Coskun Benlidayi I, Guzel R. Oral bisphosphonate
related osteonecrosis of the jaw: a challenging adverse
effect. ISRN Rheumatol 2013; 2013:215034.
(47) Tosi P, Zamagni E, Cangini D, Tacchetti P, Di
Raimondo F, Catalano L et al. Osteonecrosis of the jaws
in newly diagnosed multiple myeloma patients treated
with zoledronic acid and thalidomide-dexamethasone.
Blood 2006; 108(12):3951-2.
(48) Pelaz A, Junquera L, Gallego L, García-Consuegra
L, García-Martínez L, Cutilli T, et al. Epidemiology,
pharmacology and clinical characterization of
bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaw. A
retrospective study of 70 cases. Acta Otorrinolaringol
Esp 2015; 66(3):139-47.
(49) Campisi G, Fedele S, Fusco V, Pizzo G, Di Fede O,
Bedogni A.. Epidemiology, clinical manifestations, risk
reduction and treatment strategies of jaw osteonecrosis
in cancer patients exposed to antiresorptive agents.
Future Oncol 2014; 10(2):257-75.
(50) Ikeda T, Kuraguchi J, Kogashiwa Y, Yokoi H, Satomi
T, Kohno N.. Successful treatment of bisphosphonate-
related osteonecrosis of the jaw (BRONJ) patients with
sitafloxacin: new strategies for the treatment of BRONJ.
Bone 2015; 73:217-22.
(51) Pazianas M, Russell RG, Fogelman I. Osteonecrosis
of the jaw: more heat than light. J Nucl Med. 2009;
50(1):6-7.
(52) Kyrgidis A, Andreadis C. Epidemiologic studies are
needed to clarify whether dental modalities could be
predictors of bisphosphonate osteonecrosis of the jaw in
breast cancer patients. Oncologist 2009; 14(1):101-2.
37
Salud Militar 2015; 34(2):28-37
(53) Ripamonti C, Maniezzo M, Campa T, Fagnoni E,
Brunelli C, Saibene G et al. Decreased occurrence of
osteonecrosis of the jaw after implementation of dental
preventive measures in solid tumour patients with bone
metastases treated with bisphosphonates. The
experience of the National Cancer Institute of Milan. Ann
Oncol 2009; 20(1):137-45.
(54) Kyrgidis A. Bisphosphonate-related osteonecrosis of
the jaws: a case-control study of risk factors in breast
cancer patients. J Clin Oncol 2008; 26(28):4634-8.
(55) Campisi G, Di Fede O, Musciotto A, Lo Casto A, Lo
Muzio L, Fulfaro F, et al. Bisphosphonate-related
osteonecrosis of the jaw (BRONJ): run dental
management designs and issues in diagnosis. Ann Oncol
2007; 18 Suppl 6:168-72.
(56) Estefania R, Ponte Fernández R, Aguirre Urizar J.
Bisphosphonates and oral pathology II. Osteonecrosis of
the jaws: review of the literature before 2005. Med Oral
Patol Oral Cir Bucal 2006; 11(6):e456-61.
(57) Mellado-Valero A. Implant treatment in patients with
osteoporosis. Med Oral Patol Oral Cir Bucal 2010;
15(1):e52-7.
Bifosfonatos por vía oral: consideraciones en el área odontológica
