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Investigación traslacional en el tratamiento
etiológico de la enfermedad de Chagas
Doi: http://dx.doi.org/10.35954/SM2014.33.1.5
REVISIÓN
a) Doctora en Farmacia, Prof. Agregada Química Orgánica, Facultad de Ciencias, UdelaR
b) Doctor en Farmacia, Prof. Titular Química, Facultad de Ciencias, UdelaR
Resumen
La enfermedad de Chagas es una de las endemias de las regiones tropicales de mayor relevancia a nivel mundial. A pesar que el
agente etiológico, el protozoario Trypanosoma cruzi, fue descrito hace más de 100 años no existe en la actualidad un tratamiento
-
el momento. En este sentido, en los últimos 15 años se han desarrollado una serie de investigaciones traslacionales tendientes
estudios realizados con benznidazol, estudios TRAENA y BENEFIT, y con los agentes antifúngicos posaconazol, estudios CHA-
GAZASOL y STOP-CHAGAS, y el pro-fármaco de ravuconazol, E1224.
INTRODUCCIÓN
Casi un sexto de la población mundial sufre de
enfermedades olvidadas, que suelen ser enfermedades
endémicas de regiones tropicales, zonas remotas
y de poblaciones empobrecidas donde los agentes
etiológicos prosperan y las personas infectadas no
medicamento o vacuna adecuados, de hospitales,
de equipos médicos o de personal capacitado (1).
Este es el caso de la enfermedad de Chagas, o
Tripanosomiasis Americana, que se encuentra
dentro de las 17 enfermedades olvidadas según la
Organización Mundial de la Salud (2).
Los organismos eucariotas unicelulares y parásitos
conocidos como tripanosomatídeos, que pertenecen al
orden Kinetoplastida y género Trypanosoma, infectan
invertebrados, mamíferos y plantas. El ser humano es
afectado por dos tipos de tripanosomiasis de relevancia
en la salud, una de ellas es la enfermedad de Chagas,
presente en el continente Americano, cuyo agente
etiológico es el Trypanosoma cruzi (T. cruzi) y la otra es
la enfermedad del sueño, localizada en el continente
Africano, siendo Trypanosoma brucei (T. brucei) el
tripanosomátido responsable. El orden Kinetoplastida
también incluye especies del género Leishmania
que causan diversas formas de leishmaniosis en
países tropicales y subtropicales, incluidas diferentes
regiones del continente Americano (3).
El ciclo de vida del agente etiológico de la enfermedad
de Chagas, el T. cruzi, incluye fundamentalmente tres
estadios, que varían en su morfología, caracterizados
núcleo, y en la ocurrencia en el vector o en el huésped
de los mismos (4). Así, la forma epimastigote es una
representando la forma replicativa del parásito en el
intestino del triatomineo, en nuestro país la vinchuca,
INVESTIGACIÓN TRANSLACIONAL
POSACONAZOL
RAVUCONAZOL
Palabras clave:
ENFERMEDAD DE CHAGAS
BENZNIDAZOL
4
4
Dra. Mercedes González a Dr. Hugo Cerecetto b
siendo una forma fácil de mantener en cultivo. Por otro
lado, la forma tripomastigote es una célula fusiforme
infectiva y se encuentra en el torrente sanguíneo
del mamífero, paciente, y en la ampolla rectal del
vector. Finalmente la forma amastigote es una célula
dentro de la célula del mamífero donde se multiplica,
de la célula hospedera, liberándose tripomastigotes
hacia el torrente sanguíneo los que nuevamente
invaden cualquier célula nucleada del huésped (5,6).
LA ENFERMEDAD
La infección por el protozoario T. cruzi puede darse
por diferentes vías. La más frecuente es la infección
vectorial, por la contaminación con las heces ricas en
tripomastigotes que el insecto deposita sobre la piel
del mamífero inmediatamente luego de la picadura (7).
No menos relevantes han sido las descripciones de
por el consumo de alimentos contaminados con
insectos vectores o sus heces, por la manipulación
que contienen al parásito (8).
La enfermedad comienza usualmente como una
crónico que causa, en aproximadamente la cuarta
parte de los pacientes, daños en el sistema nervioso
autónomo del corazón y del intestino.
La enfermedad tiene altos índices de morbilidad para
el enfermo crónico y han sido descritos casos de
muerte súbita o infección aguda intensa en países
como Colombia y Venezuela. Aunque esta distribución
1939, fue descrito el primer caso de infección aguda y
muerte por el Dr. Tálice (9).
ENFERMEDAD DE CHAGAS EN EL MUNDO
Se estima que aproximadamente 8 millones de
personas se encuentran infectadas en Latinoamérica y
que cerca de 64 millones de personas están en riesgo
de contraer la enfermedad en los 21 países donde la
enfermedad es endémica (10). Adicionalmente, con los
movimientos migratorios la enfermedad ha comenzado
del Norte, Europa, Asia y Australia (11-13).
En el Uruguay la primera descripción data de 1939 y
Tálice (14). Desde dicho hallazgo hasta la actualidad
los esfuerzos sanitarios para controlar la endemia han
insecto vector domiciliar (Triatoma infestans) (15). Con
estos esfuerzos, la prevalencia de seropositividad ha
disminuido en forma importante (16,17) y la descripción
de nuevos casos es casi nula.
Unos de los programas más exitosos contra la
enfermedad de Chagas ha sido el llevado a cabo
por la Organización Panamericana de la Salud y se
Triatoma infestans (18). Así, en los países de la región,
Chile, Argentina, Brasil y Uruguay, se consiguió una
erradicación total o próxima a la totalidad. Sin embargo,
aún se encuentran presentes otros vectores en la región
(Paraguay, Bolivia y Perú).
ESTRATEGIAS TERAPÉUTICAS EN EL TRATA-
MIENTO ETIOLÓGICO DE LA ENFERMEDAD DE
CHAGAS
Ha habido importantes esfuerzos en el desarrollo de
vacunas para la enfermedad de Chagas. Sin embargo,
con el escenario actual de la enfermedad en el continente
Americano, o sea con programas de control vectorial-
transfusional exitosos o en vías de serlo, ha sido
cuestionado el desarrollo de una vacuna y se ha planteado
si no resulta más conveniente invertir esfuerzos en el
desarrollo de agentes inmunoterapéuticos para animales
domésticos o peri-domésticos, que son los potenciales
reservorios del protozoario (19). Mientras que por otro
lado, se plantea que vacunas inmunoterapéuticas
de la enfermedad en pacientes crónicos (20). En este
atenuados provenientes de cultivos de la forma
epimastigote, con cultivos con parásitos muertos de la
forma tripomastigote, con fracciones subcelulares y con
de T. cruzi u otros tripanosomátidos (21). Recientemente
se han estudiado vacunas de ADN, el uso de ciertos
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26
(22) o trans-sialidasa de T. cruzi (23), o la búsqueda de
vacunas activas por vía oral o en mucosas. Así, se ha
demostrado que vacunas de ADN, donde genes de
que estimulan la inmunidad de tipo 1 (24-28), producen
protección total contra cepas virulentas de T. cruzi y son,
en principio, capaces de producir antígenos durante toda
la vida del individuo vacunado (29). Todos los intentos
de vacunas realizados lamentablemente no producen
efectos protectivos frente a una infección por T. cruzi,
esterilidad inmunológica, eventualmente favorecen la
supervivencia o previenen la muerte de los animales
expuestos a cepas virulentas del parásito.
Por otro lado, las herramientas farmacológicas para el
tratamiento etiológico han estado centradas principal-
mente en dos medicamentos, Lampit®, recientemente
discontinuado por el laboratorio Bayer, donde el princi-
pio activo es nifurtimox (Figura 1) y Rochagan®, cuya
patente fue cedida por el laboratorio Roche al gobierno
Brasilero y es actualmente producido por el laboratorio
LAFEPE en Brasil, donde el principio activo es benzni-
dazole (Figura 1). Estos principios activos fueron des-
cubiertos empíricamente hace más de cuatro décadas
(30), comienzos de la década del 60, y liberados al mer-
cado sin ciertos ensayos pre-clínicos y clínicos habitual-
mente exigidos por los organismos reguladores de me-
dicamentos. El uso de estos medicamentos en la fase
aguda de la enfermedad está ampliamente aceptado y
fase crónica es aún controversial. Actualmente, estudios
traslacionales con ambos principios activos se están lle-
-
nica de la enfermedad de Chagas o para ser utilizados
en otras tripanosomiasis. Estos estudios serán descritos
en las secciones siguientes.
ON
O
2
N N
SO
2
N N N
H
NO
2
O
nifurtimox
®
benznidazol
®
Figura 1. Estructura química de los principios activos que componen los medica-
mentos empleados actualmente en la enfermedad de Chagas
fármacos ha sido sometido a estudios subsiguientes
de la fase “prototipo-líder” y también son actualmente
estudio de investigación traslacional (31). En este
sentido los principios activos de mayor relevancia son
los inhibidores de la biosíntesis de ergosterol, derivados
de triazol, posaconazol y ravuconazol (Figura 2),
descritos primariamente como agentes antifúngicos
(32). Actualmente, estudios traslacionales con ambos
principios activos se están llevando a cabo para
estudios serán descritos en las secciones siguientes.
N NO
O
N
F
F
N
N
NN
N
OOH
posaconazol ravuconazol
E1224
OH
N
N
NS
NCN
F
F
O
N
N
NS
NCN
F
F
OPO
3
H
2
Figura 2. Estructura química de agentes antifúngicos con los que se están llevando
a cabo estudios traslacionales para el tratamiento etiológico de la enfermedad de
Chagas.
La investigación traslacional surge ante la necesidad
de acortar la distancia entre la investigación básica
y la investigación clínica. Si bien el conocimiento
biomédico básico ha crecido enormemente, en
referencia a los mecanismos de los procesos biológicos
y de los principios activos, esto no se ha traducido en
el incremento de nuevas estrategias en la práctica
clínica y terapéutica (33). Por otro lado, ni los estudios
el estado real de los pacientes para poder predecir la
contexto surge el concepto de la investigación o la
medicina traslacional como la investigación que facilita
la transición de la investigación básica en aplicaciones
National Institute of Health de los Estados Unidos
10.000 millones de dólares a los centros de medicina
traslacional (35).
En la industria farmacéutica, la expresión investigación
activos que curen enfermedades, mediante estudios
en animales y humanos. La investigación traslacional
Publicación de la DNSFFAA
Investigación traslacional en el tratamiento etiológico de la enfermedad de Chagas
es una investigación básica aplicada a las primeras
fases del desarrollo de un medicamento, mientras que
la investigación aplicada se arraiga principalmente en
iniciativas industriales de índole práctica y comercial, no
siempre vinculadas a lo clínico.
químico, de los procesos moleculares, genéticos,
un enfoque que en inglés se resume en la expresión
from bench to bed-side (del laboratorio a la cabecera
del enfermo).
ESTUDIOS TRASLACIONALES EN EL TRATA-
MIENTO ETIOLÓGICO DE LA ENFERMEDAD DE
CHAGAS
En las siguientes sub-secciones se describirán los
estudios traslaciones que se están llevando a cabo en
la actualidad, y que por ende aún no poseen resultados
de ravuconazol.
TRAENA. ESTUDIO FASE 3
En el año 1999, por iniciativa del Instituto Nacional
de Parasitología Dr. M. Fatala Chaben, Buenos Aires-
Argentina, comenzó la diagramación de un estudio doble
ciego que ha involucrado el tratamiento con benznidazol
de cerca de 800 pacientes adultos con enfermedad
de Chagas del Departamento de Clínica, Patología y
Tratamiento de dicha institución y provenientes de la
Ciudad de Buenos Aires y el conurbano bonaerense
de la provincia de Buenos Aires, donde no existía
transmisión vectorial (36). Este estudio ha sido conocido
como TRAENA (TRAtamiento EN pacientes Adultos).
TRAENA completó su proceso de selección e inclusión de
participantes en el año 2003 realizando una evaluación
médica, radiología de tórax, electrocardiograma (37)
y eventualmente ecocardiograma. La población en
estudio ha estado compuesta por pacientes nacidos
en áreas endémicas de Argentina o países vecinos. La
población en estudio, de 763 individuos sin tratamiento
382 participantes han recibido un placebo y 381 han
principio activo, en comparación con el placebo, ha
compromiso hemodinámico o implante de marcapaso
como agrandamiento del ventrículo izquierdo detectado
cardíaca y presentación de ACV, serología anti-T. cruzi
convencional (c-ELISA), no-convencional (ELISA F294)
y carga parasitaria en sangre por PCR en tiempo real
(qPCR). El período de seguimiento ha variado entre 7
y 11 años.
Los resultados de TRAENA presentados en 2012 (36)
han indicado que benznidazol posee un potencial
efecto terapéutico con una negativización parasitológica
persistente (23.3 % según lo que sugiere el ELISA F29 y
22.5 % según c-ELISA). Por otro lado, la qPCR, que ha
sido positiva en el 83.4 % de los participantes al inicio
del estudio, disminuyó al 27.19 % de positividad a los
9-11 años post-tratamiento.
BENEFIT. ESTUDIO FASE 3
En el año 2004, por propuesta del Instituto Dante
Pazzanese de São Paulo-Brasil y del Population Health
Research Institute de la Mac Master University-Canadá,
comenzó el estudio multicéntrico BENEFIT (BENznidazole
Evaluation For Interrupting Trypanosomiasis Program)
involucró el tratamiento con benznidazol de cerca de
3000 pacientes adultos con cardiomiopatía Chagásica
de 35 centros localizados en Argentina, Brasil, Bolivia,
Colombia y El Salvador (38).
BENEFIT ha sido el primer estudio multicéntrico
aleatorizado, doble ciego, sobre los efectos del
de peso, diariamente y durante 60 días, habiendo
reclutado 2850 pacientes. Los parámetros utilizados
de muerte, paro cardíaco recuperado, taquicardia
ventricular sostenida, implantación de marcapaso o
o trasplante cardíaco en pacientes de enfermedad de
Chagas crónica con compromiso cardíaco. El período
de seguimiento ha variado entre 4 y 8 años y los últimos
estudios se recogieron a mediados del 2014.
Paralelamente, se ha realizado un estudio denominado
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28
BENEFIT Piloto. Éste ha sido también un estudio
aleatorio, doble ciego, sobre los efectos de benznidazol
durante 60 días. En este estudio se analizó la carga de
T. cruzi, en sangre de los pacientes con enfermedad
de Chagas crónica con compromiso cardíaco, a través
de PCR cuantitativo. Los resultados hasta el momento
han mostrado que un 60 % de los pacientes tuvieron
PCR positivo (39). Los últimos estudios se recogieron a
mediados del 2014.
CHAGAZASOL. ESTUDIO FASE 2
Este es un estudio llevado a cabo en el Hospital Vall
d’Hebron de Barcelona-España (CHAGASAZOL,
involucró el tratamiento con posaconazol de cerca de 80
pacientes adultos con infección crónica por T. cruzi (40).
CHAGASAZOL ha sido un ensayo clínico aleatorio
benznidazol, de posaconazol administrado a dos dosis,
400 mg y 100 mg dos veces al día y durante 60 días.
Mientras que benznidazol fue administrado a una dosis
de 150 mg dos veces al día durante el mismo lapso.
La población en estudio fue de 78 individuos. La
actividad antiparasitaria del principio activo fue evaluada
determinando la presencia de ADN de T. cruzi por PCR
a tiempo real (rt-PCR). El período de evaluación fue
durante el tratamiento y a los 10 meses posteriores al
mismo. Adicionalmente, se determinó la absorción de
posaconazol en el día 14 del tratamiento.
Los resultados de CHAGASAZOL indicaron que
posaconazol posee actividad anti-T. cruzi en pacientes
con enfermedad de Chagas crónica durante el período
del tratamiento, sin embargo, el estudio post-tratamiento
indica que el número de fallas en el tratamiento con
posaconazol es mayor que para benznidazol (92.6 %
y 80 % de fallas para la menor y máximas dosis de
posaconazol, respectivamente, frente a 38.5 % de fallas
con benznidazol, evidenciado por la reaparición de
ADN parasitario en los 10 meses de evaluación post-
tratameinto).
Los motivos de la falla de posaconazol podrían estar
sistémica al principio activo, lo que podría ser
incrementado con el aumento de la duración del
en una cura parasitológica radical de un paciente con
enfermedad de Chagas y compromiso inmunológico
(41).
STOP-CHAGAS. ESTUDIO FASE 2
Sharp & Dohme Corp., es un estudio del uso oral de
posaconazol en el tratamiento asintomático de la
enfermedad de Chagas crónica (ClinicalTrials.gov
México).
En el diseño experimental se prevé (42) un tratamiento
aleatoria con 400 mg de posaconazol dos veces al
día, con un placebo de posaconazol dos veces al día,
con 400 mg de posaconazol y 200 mg de benznidazol
dos veces al día y con 200 mg de benznidazol y el
placebo de posaconazol dos veces al día. La actividad
antiparasitaria de los distintos tratamientos se valorará
con qPCR a los 120 días post-tratamiento.
El reclutamiento de los individuos se ha completado en
noviembre de 2013 y se esperan los primeros resultados
del estudio para 2015 (43).
PRUEBA DE CONCEPTO DE E1224 PARA EL
TRATAMIENTO DE PACIENTES ADULTOS CON
ENFERMEDAD DE CHAGAS. ESTUDIO FASE 2
Este estudio que se encuentra patrocinado por
la organización Drugs for Neglected Diseases
initiative (44) con la colaboración de Eisai Co. Ltd.,
es un estudio del uso de E1224, un profármaco del
antifúngico ravuconazol, en el tratamiento de pacientes
con enfermedad de Chagas crónica indeterminada
(45). En el diseño experimental se previó un tratamiento
forma aleatoria con 400 mg de E1224, 200 mg de
Un quinto grupo recibió diariamente 400 mg de E1224
pero durante 30 días. La actividad antiparasitaria de los
distintos tratamientos se valoró con qPCR hasta los 10
meses post-tratamiento. Adicionalmente, se incluyeron
estudios farmacocinéticos del pro-fármaco.
de 2011 incluyendo 231 participantes de Cochabamba
Publicación de la DNSFFAA
Los resultados (43) han indicado que entre el 79 y 91 %
de los individuos que recibieron E1224 presentan niveles
que el 91 % lo presentan aquellos que han sido tratados
con benznidazol y sólo el 26 % para los tratados con el
placebo. Sin embargo, sólo un 30 % de los individuos
que recibieron la mayor dosis de E1224 presentan una
negativización sostenida de la parasitemia, frente a un
81 % para el tratamiento con benznidazol. Por otro lado,
los efectos adversos en el tratamiento con E1224 fueron
sólo ocasionales (menos del 10 % de los individuos
ha presentado una elevación transitoria de la enzimas
hepáticas en plasma).
OTROS ESTUDIOS TRASLACIONALES EN
TRIPANOSOMIASIS
De igual forma nifurtimox (Figura 1), combinado con
multicentro, aleatorio, de fase III para el tratamiento
de pacientes con tripanosomiasis Africana por
Trypanosoma brucei gambiense (46) (ClinicalTrials.gov
CONCLUSIONES
Si bien algunos estudios aún no han sido informados,
BENEFIT, STOP-CHAGAS y ensayos con E1224, se
puede prever que prontamente la información podrá
activos estudiados en los mismos. Lo que obligará a las
autoridades sanitarias de la región y al sistema médico
de los centros de salud a implementar un plan de acción
para el tratamiento de los enfermos en la etapa de mayor
morbilidad de la enfermedad, la etapa crónica. Estas
acciones farmacológicas, hacia el agente etiológico,
deben obligatoriamente combinarse en una forma
precisa con fármacos que permitan atenuar o revertir
los síntomas congestivos, fármacos antiplaquetarios o
anticoagulantes para la prevención de los accidentes
iii) los síntomas digestivos, empleando vasodilatadores.
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Salud Militar 2014;33(1):24-31 29
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endemic tropical infection. Although the
causative agent, the protozoan Trypanosoma cruzi,
has been described over 100 years ago there is
not any effective pharmacological treatment for this
microorganism in its parasitic state in the
patient tissues. The active compounds described
for the
beyond their relevant adverse
effects in the acute phase of the disease, where
T. cruzi is located in patient blood. However, the
effectiveness of these agents in the chronic
phase of the disease, where the parasite is
nested in tissues, has been not proven.
In this sense, in the last 15 years, it has
developed a series of translational researches
tending to
the chronic phase of Chagas disease.
Herein, we will describe the trials with
benznidazole, TRAENA and BENEFIT studies
and with the antifungals posaconazole,
CHAGAZASOL and STOP-CHAGAS studies,
and the pro-drug of ravuconazole, E1224.
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