SALUD MILITAR – Vol.29 Nº 1 – Abril 2007
RESUMEN
Para lograr efecto prolongado de un principio activo o
fármaco, se debe modular su liberación desde la
forma farmacéutica. Una forma de modulación es a
través de matrices sólidas y dentro de ellas se
incluyen las matrices hidrofílicas. Las tasas
esperadas de liberación de fármacos sólidos
incorporados en matrices sólidas derivan de modelos
matemáticos. En este trabajo se diseñaron dos
matrices hidrofílicas conteniendo alginato de sodio
como modulador de la liberación del principio activo
diclofenac. Se determinó la cinética de disolución
aplicando modelos matemáticos de orden cero y uno.
Asimismo, se determinó mediante la aplicación de
modelos, difusional y erosionable, el mecanismo de
liberación del fármaco. Ambas formulaciones lo
liberan siguiendo una cinética de primer orden y
mediante un mecanismo erosional con difusión
concomitante. La retención de diclofenac sódico es
mayor a mayor concentración de alginato de sodio,
siendo su tiempo de liberación desde la forma
farmacéutica más prolongado.
PALABRAS CLAVE: liberación, matriz, cinética, disolución
SUMMARY
To manage a prolonged effect of a drug or active
principle, it is necessary to modulate its liberation from
the pharmaceutical form. A kind of modulation is
through solid matrixes, and within them, hydrophilic
matrixes are included. The expected liberation rate of
solid drugs incorporated in solid matrixes, derive from
mathematical models. In this task, two hydrophilic
matrixes have been designed, containing sodium
alginate as a modulator of the liberation of the active
principle diclofenac.
The dissolution kinetic has been determined, applying
mathematical models of order zero and one. Equally,
the mechanism of drug liberation, has been
determined through the application of models, of
diffusion and erosion. Both formulations liberate it
following a kinetic of first order and through an erosion
mechanism with concomitant diffusion. The retention
of sodium diclofenac is higher with a higher
concentration of sodium alginate, being its liberation
time more prolonged from the pharmaceutical form.
KEY WORDS: liberation, matrix, kinetic, dissolution
MATRICES HIDROFILICAS
COMO AGENTES MODULADORES
DE LIBERACIÓN DE FARMACOS
Cap. (QF) Susana Pertuso
Eq.Tte.1º (QF) Gabriela Navarro
Alf. Master en Química Pablo Cabral
ARTICULOS ORIGINALES
PREMIO ANUAL AÑO 2005
D.N.S.FF.AA. – Area Química
PRIMER PREMIO
9
https://doi.org/10.35954/SM2007.29.1.2
Matrices hidrofílicas como agentes moduladores
De liberación de fármacos
1. INTRODUCCION
En las últimas décadas se ha incrementado el
desarrollo de sistemas que permiten que un fármaco
o principio activo pueda liberarse de manera
controlada o bien dirigirse a un blanco determinado
del cuerpo. En este sentido, la investigación en
preparados farmacéuticos de liberación modificada
ha experimentado un paulatino y constante
desarrollo.[1-7]
En la actualidad existen en el mercado numerosos
productos formulados para administración oral y
parenteral que entregan el principio activo (p.a.) en
forma controlada. Sin embargo muchos de estos
preparados emplean tecnologías muy sofisticadas en
su elaboración, difícilmente alcanzables para países
en vías de desarrollo y con mercados reducidos que
son dependientes de la compra de tecnología. Por
este motivo, es de particular interés el desarrollo de
formulaciones que contengan matrices donde el
fármaco se encuentra uniformemente disperso y se
logre una liberación controlada prolongada. La gran
ventaja de estos sistemas matriciales es que el
producto farmacéutico se puede obtener mediante
tecnologías convencionales [1-5, 7-12]
El progreso alcanzado en la manufactura de los
mencionados sistemas deriva directamente de los
avances en la ciencia de los polímeros y del
conocimiento cada vez más exacto de los factores
que influyen en el comportamiento de estos sistemas.
Los sistemas matriciales pueden ser considerados
actualmente como una de las formas más simples y
menos costosas de controlar la liberación de los
principios activos. Estos sistemas retardan y regulan
la liberación del principio activo mediante un proceso
que sigue las leyes de la difusión [1-5, 7-9].
Según su característica pueden distinguirse tres tipos
de matrices:
1. Matrices inertes
2. Matrices hidrofílicas
3. Matrices lipofílicas
El conocimiento de los parámetros de la formulación y
el escalado industrial de las diferentes tecnologías
permite producir diversas formas de dosificación
como comprimidos, cápsulas, microgránulos y
también la asociación y combinación con éstos en
una sola forma farmacéutica.
Las matrices hidrofílicas, resultan de la compresión
de un polímero hidrofílico no digerible con un
principio activo de relativa solubilidad [10-11]. El
polímero se hincha por hidratación al ponerse en
contacto con los líquidos del aparato digestivo lo que
produce una disminución de la velocidad de
liberación del principio activo hasta un valor fijo y
teóricamente constante. La liberación del principio
activo dependerá de su poder de difusión a través de
la red formada por el gel, de la capacidad de
erosionarse de la matriz o de la combinación de
ambos procesos.
Debido a la naturaleza crítica del proceso de
disolución, la evaluación de la disolución in vitro del
fármaco es relevante para la predicción de la
performance del fármaco in vivo. En particular la
determinación de los perfiles de disolución a lo largo
del tiempo y la aplicación de modelos cinéticos
permite determinar el mecanismo de liberación que
se produce desde el comprimido.
En esta misma área, la comprensión de los
mecanismos de liberación del fármaco desde
sistemas matriciales y el empleo de la correlación de
los datos in vivo- in vitro permiten diseñar nuevas
formas farmacéuticas usando asociaciones de
distintos tipos de matrices.
La importancia de saber las cinéticas de los procesos
y los mecanismos predominantes en la liberación de
un activo incorporado en una matriz, radica en que el
análisis de los resultados puede ayudar a mejorar las
formulaciones adicionando otros excipientes que
podrían eventualmente, y de requerirse, modificar los
perfiles de liberación. [9]
Para el estudio de las matrices hidrofílicas como
agentes moduladores de la liberación prolongada de
fármacos se selecciona el diclofenac sódico como
principio activo modelo.
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La razón de esta elección se basa en que:
- El diclofenac 100 de liberación prolongada es un
medicamento incluido en el vademécum general de la
D.N.S.FF.AA. cuyo consumo mensual es alto, 920
unidades por 10 comprimidos. (Dato extraído del
sistema informatizado del Departamento de
Droguería de la D.N.S.FF.AA.)
- Asimismo, en el marco del posible intercambio de
producción de medicamentos entre los Laboratorios
Farmacéuticos Estatales y potencialización de los
mismos, se realizaron reuniones con delegados de la
Comisión de Vademécum del MSP, delegado del
Laboratorio Dorrego del MSP, delegado de la
Facultad de Química y delegados del Laboratorio
Farmacéutico de la D.N.S.FF.AA., para analizar el
listado de medicamentos solicitados en la licitación
unificada del Estado (UCAMAE.).
Se confeccionó una lista de medicamentos que no
son producidos actualmente por ninguno de ambos
Laboratorio Estatales y que en el listado de
medicamentos solicitados en la licitación de
Medicamentos que se encuentran entre los ítems
que inciden en un costo importante dentro del total de
la licitación, ya sea por su costo unitario o por la
cantidad de unidades solicitadas.
- El Diclofenac 100 de liberación prolongada se
encuentra entre la medicación de primer nivel de
atención, estando además, en el grupo de mayor
cantidad de unidades solicitadas en UCAMAE, siendo
la cantidad 74.600 unidades por 10 comprimidos.
(Dato extraído de licitación de medicamentos de
U.C.A.M.A.E año 2005)
El objetivo de este trabajo es diseñar y evaluar
matrices hidrofílicas, tecnológicamente viables con
los medios que se cuenta actualmente en el
Laboratorio Farmacéutico de la D.N.S.FF.AA., como
moduladoras de la liberación de diclofenac sódico,
determinando además su mecanismo de liberación.
2. MATERIALES Y METODOS
2.1 MATERIALES Y EQUIPOS
- Máquina de comprimir rotativa (Manesty D3B), con
punzones de 9 mm biconvexos.
- Mezcladora de cintas (Werner & Pfleiderer).
- Durómetro (Erwecka TBH 20)
- Equipo de disolución PROLABO Dissolutest 07
170.402 .
- Cromatógrafo líquido de alta performance sistema
que incluye bomba (Waters 600E), detector de
arreglo de diodos (Waters 991)
- Espectrofotómetro UV-Visible (Spectronic 1201).
- Reactivos calidad analítica.
- Materias primas:
principio activo- diclofenac sódico
excipientes - alginato de sodio, celulosa
microcristalina tipo PH 200, fosfato de
calcio dihidratado y estearato de
magnesio.
(Las materias primas cumplen con la calidad
requerida para su empleo según USP XXVII.[13])
2.2 METODOS
2.2.1 Elaboración de Matrices
Se diseñaron dos matrices hidrofílicas (Fórmula A y
B) a base de alginato de sodio (Protanal® LF 120 M)
y otros excipientes apropiados para obtener
comprimidos mediante el método de compresión
directa.
Fórmula A: 20% de alginato de sodio, celulosa
microcristalina tipo PH 200, fosfato de calcio
dihidratado y estearato de magnesio.
Fórmula B: 30% de alginato de sodio, celulosa
microcristalina tipo PH 200, fosfato de calcio
dihidratado y estearato de magnesio.
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Matrices hidrofílicas como agentes moduladores
De liberación de fármacos
La dosis de Diclofenac sódico en ambas fórmulas fue
100 mg.
2.2.2 Evaluación de aspecto
Los comprimidos fueron observados y fotografiados
durante todo el ensayo de disolución.
Se determina además el porcentaje de erosión (por
pérdida de peso del núcleo) en función del tiempo
para cada una de las matrices estudiadas.
2.2.3 Ensayos de disolución
Los perfiles de disolución del principio activo se
realizaron sobre 6 comprimidos de cada formulación.
Fueron evaluados de acuerdo a la USP XXVII
utilizando el método del canastillo a 50 r.p.m. a 37ºC
y medio de disolución con cambio gradual de pH
hasta completar 8 horas.
Para evaluar la cinética de disolución se ajustan las
curvas a modelos de orden 0 y primer orden.
Para orden cero, se grafica el porcentaje liberado
(promedio) en función del tiempo y para orden uno,
se grafica el Ln del porcentaje no liberado en función
del tiempo. [12]
2.2.4 Estudios de hinchamiento y erosión
Se realizan estudios de hinchamiento y erosión a los
comprimidos bajo las mismas condiciones empleadas
en los ensayos de disolución.
Con el propósito de evaluar el mecanismo por el cual,
el diclofenac sódico se libera al medio de disolución,
se analiza cuál de los modelos se cumple: difusional,
erosionable o combinación de ambos.
Para evaluar el modelo difusional, se utilizó el de
Higuchi. De acuerdo al mismo, se grafica el
porcentaje de principio activo liberado (promedio) en
función de la raíz cuadrada del tiempo [14].
Para evaluar el modelo erosional, se grafica la raíz
cúbica del porcentaje no disuelto del principio activo
en función del tiempo.[12]
3. RESULTADOS Y DISCUSION
3.1 ELABORACION DE MATRICES
Tanto la Fórmula A como la B fueron
tecnológicamente viables obteniéndose comprimidos
de peso uniforme, friabilidad y desintegración
adecuadas cumpliendo los requisitos de USP XXVII
para esta forma farmacéutica.
3.2 EVALUACION DE ASPECTO
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SALUD MILITAR – Vol.29 Nº 1 – Abril 2007
13
NÚCLEOS ANTES DE EMPEZAR EL ESTUDIO
PERFIL FRENTE
NÚCLEOS HIDRATADOS HINCHADOS
PERFIL FRENTE
En las fotografías anteriores se observan los comprimidos durante la disolución. Se puede apreciar una instancia de
hinchamiento seguida de un desgaste de tipo erosional.
Las figuras A y B representan el porcentaje de erosión de cada una de las matrices en función del tiempo.
FÓRMULA A
0,00
20,00
40,00
60,00
80,00
100,00
0 100 200 300 400 500
Tiempo (min)
Porcentaje Erosión
Figura A:
Porcentaje de erosión
de Fórmula A .
Matrices hidrofílicas como agentes moduladores
De liberación de fármacos
La matriz de la fórmula B se erosiona 22,2% a los 420 minutos mientras que la matriz de la fórmula A se erosiona
17,6% al mismo tiempo, observándose de esta forma que la matriz con mayor proporción de alginato de sodio, se
erosiona un 4,6% más que la otra.
FÓRMULA B
0.00
20.00
40.00
60.00
80.00
100.00
0 100 200 300 400 500
Tiempo (min)
Porcentaje Erosión
Figura B:
Porcentaje de
erosión Fórmula B
3.3 ENSAYOS DE DISOLUCION
3.3.1 Fórmula A
La cantidad promedio liberada a las 7 horas, tiempo
que duró la cinética, fue de 100,24%
En las figuras 1 y 2 se muestran las cinéticas de
orden 0 y 1 respectivamente.
y = 18,68x - 18,898
R2 = 0,9246
0,0
20,0
40,0
60,0
80,0
100,0
120,0
012345678
Tiempo (horas)
Porcentaje Liberado
Figura 1 – Cinética de Orden 0
La cinética de orden cero, porcentaje disuelto
(promedio) del diclofenac sódico en función del
tiempo dio una recta cuya pendiente, que
corresponde a la velocidad de disolución de orden
cero promedio, fue de 18,68 mg/h y su coeficiente de
correlación de 0,962.
y = -0,6774x + 6,0249
R2 = 0,9759
0,0
1,0
2,0
3,0
4,0
5,0
0,0 2,0 4,0 6,0 8,0
Tiempo (horas)
Ln % no liberado
Figura 2 – Cinética de Primer Orden
Se obtiene una recta cuya pendiente, que es la
constante de velocidad de disolución de orden 1, fue
de 0,6774 h-1 y su coeficiente de correlación de
0,988.
La cinética del proceso de disolución de diclofenac
sódico, fórmula A, se ajusta a un proceso cinético de
primer orden dado que el mejor coeficiente de
correlación fue el de 0.988 correspondiente al orden
1.
14
SALUD MILITAR – Vol.29 Nº 1 – Abril 2007
3.3.2 Fórmula B
La cantidad promedio liberada a las 7 horas, tiempo
que duró la cinética, fue de 92,54%, valor menor al de
la Fórmula A.
y = 18.62x - 28.193
R2 = 0.9509
0.0
20.0
40.0
60.0
80.0
100.0
120.0
012345678
Tiempo (horas)
Porcentaje Liberado
En las figuras 3 y 4 se grafican las cinéticas de orden
0 y 1 respectivamente.
La cinética de orden cero, en función del tiempo dio
una recta de pendiente de 18,62 mg/h y su
coeficiente de correlación de 0,975.
y = -0,5327x + 5,7952
R2 = 0,9847
0,0
1,0
2,0
3,0
4,0
5,0
0,0 2,0 4,0 6,0 8,0
Tiempo (horas)
Ln % no liberado
Figura 4 – Cinética de Primer Orden
Para orden uno, al graficar el Ln del porcentaje de
diclofenac sódico no liberado en función del tiempo se
tiene una línea recta cuya pendiente fue de 0,5327 h-1
y su coeficiente de correlación de 0,992.
La cinética del proceso de liberación de diclofenac
sódico Fórmula B se ajusta a un proceso cinético de
primer orden dado que el mejor coeficiente de
correlación fue el de 0,992 que corresponde al de
orden 1.
3.4 ESTUDIOS DE HINCHAMIENTO
Y EROSIÓN
3.4.1 Fórmula A
La figura 5 muestra la gráfica obtenida al aplicar el
modelo difusional de Higuchi
y = 77,411x - 95,645
R2 = 0,9594
0,0
50,0
100,0
0,00 0,50 1,00 1,50 2,00 2,50 3,00
Tie m p o ( h ) 1/ 2
Porcentaje liberado
Figura 5 – Cinética de Higuchi
Figura 3 – Cinética de Orden 0
Con estos datos se obtiene una recta cuya pendiente
da una constante de Higuchi de 77,411 h-1/2 y el
coeficiente de correlación de 0,979.
En la figura 6 se aprecia la gráfica obtenida el aplica
el modelo erosional, raíz cúbica
y = -0,6774x + 5,9007
R2 = 0,9906
0,000
1,000
2,000
3,000
4,000
5,000
0,0 2,0 4,0 6,0
Tiempo (h)
(% no liberado)
1/3
Figura 6 – Mecanismo Erosional
La pendiente da una constante promedio de 0,6499
mg1/3h-1 y el coeficiente de correlación de 0,995.
Teniendo en cuenta los coeficiente de correlación
obtenidos se observa que el mecanismo por el cual el
15
Matrices hidrofílicas como agentes moduladores
De liberación de fármacos
diclofenac sódico se libera de manera predominante
al medio de disolución fue el que dio la mejor
correlación, es decir, el modelo erosional (r = 0,995).
El cercano coeficiente de correlación obtenido para el
modelo difusional indicaría este mecanismo como
secundario para la liberación del principio activo.
3.4.2 Fórmula B
La figura 7 muestra la gráfica obtenida al aplicar el
modelo difusional de Higuchi
y = 76,67x - 103,7
R2 = 0,9741
0,0
50,0
100,0
0,00 0,50 1,00 1,50 2,00 2,50 3,00
Tiempo (h)1/2
Porcentaje disuelt
o
Figura 7 – Cinética de Higuchi
Se obtiene una recta cuya pendiente da una
constante de Higuchi de 76,67 h-1/2 el coeficiente de
correlación de 0,987.
La figura 8 muestra la gráfica obtenida de la
aplicación del modelo erosional raíz cúbica del
porcentaje no disuelto en función del tiempo.
y = -0,5427x + 5,7281
R2 = 0,9887
0,000
2,000
4,000
6,000
0,0 2,0 4,0 6,0
Tiempo (h)
(% no disuelto)
1/3
Figura 8 – Cinética Erosional
Con estos valores se obtiene una pendiente que da
una constante promedio de 0,5427 (mg1/3h-1 )y el
coeficiente de correlación de 0,994
Al analizar los coeficientes de correlación se observa
que el mecanismo por el cual el diclofenac sódico se
libera al medio de disolución fue el que dio la mejor
correlación, es decir, erosional (r = 0,994). El cercano
coeficiente de correlación obtenido para el modelo
difusional indicaría este mecanismo como secundario
para la liberación del principio activo.
Este resultado es similar para la formulación A, lo
cual es lógico ya que se trata del mismo principio
activo
5. CONCLUSIONES
Ambas formulaciones fueron tecnológicamente
viables cumpliendo con los requisitos fisioquímicos de
la USP XXVII.
Desde ambas matrices el diclofenac sódico se libera
de acuerdo a una cinética de orden 1 y a un modelo
de tipo erosional asociado al modelo de tipo
difusional. Se dice que coexisten ambos procesos
erosional y difusional.
A partir de los resultados obtenidos se puede
desarrollar, con la tecnología actual, un comprimido
de liberación prolongada de diclofenac 100 a base de
una matriz hidrofílica de alginato de sodio.
6. BIBLIOGRAFIA
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Release Drug Delivery Systems, J.R. Robinson, ed.,
Marcel Drekker, Inc. U.S.A.,págs. 1-51, 1978.
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(14) Higuchi, T., “Journal of Pharmaceutical
Sciences”, vol. 52, págs. 1145-1149, 1963.
Agradecimientos
Q.F. Edda Costa, docente de la Facultad de Ciencias Químicas y Farmacéuticas, Departamento de Ciencias y Tecnología
Farmacéuticas, Universidad de Chile.
