SALUD MILITAR – Vol.27 Nº 1 – Abril 2005
10
PREMIO ANUAL AÑO 2004
E.S.FF.AA. – Area Química
PRIMER PREMIO
Desarrollo de formulación de
Captopril 25 mg. comprimidos
Eq.Tte.1º (QF) Ma.Gabriela Navarro
Sdo.1ª Bach.Quím. Pablo Cabral
ARTICULOS ORIGINALES
SUMMARY
RESUMEN
The objective of this paper is the development of a
technologically feasible formule for 25mg. Captopril
tablets, whose release shall be comparable to the
innovative (Capoten), by using in vitro dissolution
profiles as tools. Two formules were designed (F1
and F2), each one containing the said active principle.
In each case, the characteristics of the mixtures
obtained were assessed, as a way to determine their
technological feasibility and both, F1and F2, were
found fit for compression. For both formules the
physico-chemical parameters of the tablets are found
among the specifications of the regulations in force.
The dissolution profiles of F1and F2 were compared
to those of the innovative agent in three media with
different pH, by applying dependent and independent
model methods. The F2 in vitro dissolution profiles
are similar to those of the innovative agent in the
studied media, therefore, F2 presented an in vitro
release comparable to that of Capoten.
El objetivo de este trabajo es el desarrollo de una
formulación tecnológicamente viable de comprimidos
de Captopril 25 mg cuya liberación sea comparable
con la del innovador (Capoten), utilizando como
herramientas los perfiles de disolución in vitro. Se
diseñaron dos formulaciones (F1 y F2) conteniendo
dicho principio activo. En cada caso se evaluaron las
características de las mezclas obtenidas como modo
de determinar su viabilidad tecnológica, resultando F1
y F2 aptas para la compresión. Para ambas
formulaciones los parámetros fisicoquímicos de los
comprimidos, se encuentran dentro de las
especificaciones de la normativa vigente. Fueron
comparados los perfiles de disolución de F1 y F2 con
los del innovador en tres medios de diferente pH,
aplicando métodos modelo dependientes e
independientes. Los perfiles de disolución in vitro de
F2 son similares a los del innovador en los medios
estudiados, por lo tanto F2 presenta una liberación in
vitro comparable con Capoten. KEY WORDS: Captopril
Formulation
PALABRAS CLAVE: Captopril Technology
Formulación Dissolution
Tecnología
Disolución
https://dx.doi.org/10.35954/SM2005.27.1.2
Desarrollo de Formulacion de Captopril 25 mg. Comprimidos
11
1. INTRODUCCION
La misión del Laboratorio Farmacéutico de la
D.N.S.FF.AA. es: ser una organización integrada a la
actividad de la D.N.S.FF.AA., en especial al Hospital
Central, actuando en coordinación con los diferentes
Departamentos Médicos y Departamentos Químicos
de dispensación de medicamentos, para establecer
en forma eficaz y eficiente las necesidades de los
usuarios.
En el marco de esa misión se realiza además de la
optimización de los procesos producción, técnicas
analíticas y estudios de estabilidad, siguiendo el
modelo de mejora continua de la calidad y las buenas
prácticas de manufactura (GMP), el desarrollo de
nuevas formulaciones.
En la planificación de nuevas especialidades
farmacéuticas a desarrollar por este Laboratorio, se
encuentra el Captopril 25 mg, comprimidos, el cual
forma parte del vademécum de la Dirección Nacional
de Sanidad de las Fuerzas Armadas con un consumo
mensual aproximado de 550 unidades(a). Este
principio activo es un inhibidor de la enzima
convertidora de la angiotensina (ECA), que produce
la conversión de la angiotensina I en la angiotensina
II. Actuando a nivel del sistema renina-angiotensina-
aldosterona. Neutraliza la ECA, por lo que desciende
los niveles de angiotensina II, sustancia
vasoconstrictora potente, que estimula la producción
de aldosterona, contribuyendo a la retención de sodio
y de líquido y a la pérdida de potasio. También
produce aumento de las concentraciones de
bradiquinina y de prostaglandina E2. Por su acción
sobre el sistema renina-angiotensina-aldosterona,
ejerce acciones terapéuticas benéficas en el
tratamiento de la hipertensión arterial y de la
insuficiencia cardiaca (1).
El desarrollo de nuevas formulaciones involucra la
aplicación de principios biofarmacéuticos y
tecnológicos con el objetivo de diseñar un sistema
óptimo, seguro y eficaz de liberación de un principio
activo desde una forma farmacéutica.
(a) Dato extraído del sistema informatizado del Departamento de
Droguería de la DNSFFAA.
Establecida la dosis del principio activo (p.a.) en
función de su comportamiento farmacocinético y de
su objetivo terapéutico se deben contemplar los
siguientes aspectos:
a) Caracterización del p.a.: desde el punto de vista
organoléptico (sabor, color, aroma), físico (aspecto,
estructura cristalina o amorfa, granulometría,
densidad aparente, solubilidad, higroscopicidad,
punto de fusión etc.); farmacotécnico (reología,
plasticidad o elasticidad, compresibilidad etc.),
químico (estabilidad a la luz, aire, calor, humedad
etc); incompatibilidades; farmacocinético (biodis-
ponibilidad, vida media de eliminación, metabolitos
activos, etc.), microbiológico (grado y tipo de
contaminación microbiana).
b) La elección de los excipientes a utilizar está dada
por su compatibilidad con el principio activo o entre
los diferentes componentes entre sí. El estudio de
posibles interacciones se lleva a cabo con mezclas
binarias del principio activo y cada uno de los
componentes en condiciones forzadas de luz,
temperatura, humedad, medio ácido, alcalino u
oxidante.
c) Tecnología de fabricación y elección del método de
compresión.
La absorción del p.a. liberado desde un comprimido
luego de su administración oral depende de su
liberación desde la forma farmacéutica, de su
velocidad de disolución en las condiciones fisiológicas
y de su permeabilidad en el tracto gastrointestinal.
Debido a la naturaleza crítica del proceso de
disolución, la evaluación de la disolución in vitro del
p.a. puede ser relevante para la predicción de la
performance del fármaco in vivo.
Por otra parte los estudios de disolución in vitro para
comprimidos de liberación convencional se utilizan
como guía para el desarrollo de nuevas
formulaciones e instrumentos de aseguramiento de la
calidad para medir la uniformidad lote a lote (2).
Asimismo para el desarrollo de nuevas formulaciones
de genéricos, la FDA propone para la gran mayoría
de los fármacos la realización de estudios de
SALUD MILITAR – Vol.27 Nº 1 – Abril 2005
bioequivalencia in vivo entre la formulación en estudio
y el innovador que es tomado como referencia (3).
El objetivo de este trabajo es diseñar una formulación
tecnológicamente viable de Captopril 25 mg, cuya
liberación in vitro sea comparable con la de la
referencia (Capoten®) como modo de aproximación
a la bioequivalencia. La herramienta utilizada para
ello es la comparación de los perfiles de disolución in
vitro mediante la aplicación de métodos modelo
dependientes y modelo independientes.
2. MATERIAL Y METODOS
2.1 MATERIALES Y EQUIPOS
- Máquina de comprimir rotativa (Manesty D3B),
con punzones de 6 mm planos.
- Mezcladora de cintas (Werner & Pfleiderer).
- Durómetro (Erwecka TBH 20)
- Equipo de disolución PROLABO Dissolutest 07
170.402 .
- Cromatógrafo de alta performance sistema que
incluye bomba (Waters 600E), detector de arreglo
de diodos ( Waters 991)
- Espectrofotómetro UV-Visible (Spectronic 1201).
- Reactivos calidad analítica
Las materias primas cumplen con la calidad
requerida para su empleo según USP 27 (4).
2.2 METODOS
2.2.1 Formulación y estudios de compatibilidad
Dadas las características físicas del principio
activo, la dosis requerida y la disponibilidad de
excipientes de buenas características de flujo y
compresibilidad, (4,5,6) se elige la compresión
directa como método de obtención de los
comprimidos, diseñándose dos formulaciones
compuestas de la siguiente forma:
FORMULA Nº1 (F1): almidón pregelatinizado
(diluyente apto para compresión directa,
desintegrante), lactosa spray dried (diluyente apto
para compresión directa), celulosa microcristalina
tipo PH 102 (diluyente apto para compresión
directa, desintegrante), estearato de magnesio
(lubricante) y croscarmelosa sódica (superdesin-
tegrante) (7).
FORMULA Nº2 (F2): almidón pregelatinizado
(diluyente apto para compresión directa,
desintegrante), lactosa spray dried (diluyente apto
para compresión directa), celulosa microcristalina
tipo PH 102 (diluyente apto para compresión
directa) y estearato de magnesio (lubricante).
Los estudios de compatibilidad entre el p.a. y los
excipientes se llevaron a cabo realizando mezclas
binarias de Captopril y cada uno de los excipientes
seleccionados, sometiéndolas a 40 ºC y 70 % de
humedad durante 30 días, para determinar luego la
presencia de productos de degradación mediante
técnicas de cromatografía de alta performance
(HPLC).
2.2.2 Obtención de los comprimidos y estudios
realizados
En cada caso las mezclas obtenidas fueron
caracterizadas desde el punto de vista tecnológico
y fisicoquímico, determinándose los siguientes
parámetros: ángulo de reposo, densidad aparente,
densidad compactada, índice de compresibilidad,
porosidad, contenido de humedad, índice de
dureza-friabilidad, uniformidad de dosis (3,5,8).
A los comprimidos obtenidos en cada proceso se
les determinaron las propiedades físico-mecánicas
y tecnológicas: dimensiones, dureza, friabilidad
(3,6). Asimismo se les realizaron los
correspondientes análisis fisicoquímicos: dosifica-
ción, uniformidad de contenido y porcentaje de
disolución (4). Dichos controles son exigidos por la
reglamentación vigente en nuestro país (USP 27).
2.2.3 Comparación de los perfiles de disolución
El ensayo de disolución fue llevado a cabo sobre 6
comprimidos, para cada formulación y la referencia,
utilizando aparato 1 (4) (50 rpm), temperatura 37 ±
1ºC.
La cuantificación del principio activo liberado en
cada medio a 1, 2.5, 4, 5, 10 y 15 minutos se
realizó por espectrofotometría UV a 205 nm, cuya
técnica fue previamente validada.
Los perfiles de disolución de los comprimidos de
cada formulación fueron comparados con el de la
referencia en tres medios a pH 1 (ácido clorhídrico
12
Desarrollo de Formulacion de Captopril 25 mg. Comprimidos
0.1 N), pH 5.5 (agua destilada) y pH 7.4 (buffer
fosfato) promediando los porcentajes de disolución
obtenidos para cada tiempo.
La comparación de los perfiles de disolución fue
realizada utilizando modelos independientes y
dependientes de modo de poder evaluar la
similaridad in vitro de dichos perfiles entre la
referencia y las fórmulas propuestas.
2.2.3.1 Aplicación de método modelo independiente
En este caso se utilizaron las aproximaciones de
los factores de diferencia f1 y similitud f2 (9).
El factor de diferencia f1 calcula el porcentaje
diferencial entre las dos curvas a cada tiempo
siendo una medida relativa del error entre dos
curvas. Se calcula según la siguiente fórmula:
100
-
1
1
1
n
t
n
tt
R
TR
f
El factor de f2 , similaridad, es una transformación
logarítmica del recíproco de la raíz cuadrada de la
suma de los cuadrados de los errores, siendo una
medida de la similaridad en el porcentaje de
disolución entre dos curvas.
100 T R
1
1 log 50
5.0
1
2
tt 2
n
n
f
Para asegurar similaridad o equivalencia entre dos
curvas los valores de f1 deben ser menores a 15 (0
a 15) y los de f2 mayores a 50 (50 a 100) (9).
2.2.3.2. Aplicación de método modelo dependiente
De los distintos modelos matemáticos descriptos
para ajustar los perfiles de disolución fueron
aplicados los siguientes: primer orden, Higuchi, raíz
cúbica, Weibull y orden cero a los perfiles de las
dos fórmulas propuestas y la referencia en los tres
medios estudiados (10).
Una vez determinado el modelo de mejor ajuste se
calculan los parámetros constante de disolución y
velocidad máxima de disolución en todos los casos
y se los compara estadísticamente aplicando un
nivel de significación = 0.05.
3. RESULTADOS y DISCUSION
3.1 FORMULACION Y ESTUDIOS DE
COMPATIBILIDAD
Los análisis de las mezclas binarias de p.a. y
excipientes no demostraron presencia de productos
de degradación que denotaran incompatibilidades
entre el p.a. y los excipientes seleccionados
aplicando técnicas de HPLC.
3.2 CARACTERIZACION TECNOLOGICA Y
FISICOQUIMICA DE LAS MEZCLAS
En la tabla 1 se muestran los parámetros
tecnológicos y fisicoquímicos determinados de las
mezclas correspondientes a las formulaciones F1 y
F2.
Parámetros Fórmula 1 Fórmula 2
Ángulo de reposo (º) 26.00.5 25.00.5
Densidad aparente
(g/cm3) 0.430.02 0.430.02
Densidad compactada
(g/cm3) 0.570.02 0.580.02
Índice compresibilidad (%) 242 262
Porosidad (%) 272 262
Humedad (%) 3.50.1 3.70.1
Uniformidad de dosis en
el mezclado (%) 101.8
RSD: 1.9 100.3
RSD: 1.2
TABLA 1
Parámetros tecnológicos
y fisicoquímicos de las mezclas
Los parámetros tecnológicos en las dos mezclas
evalúan las características de flujo y compresibilidad
de las mismas de modo de poder predecir si son
adecuadas para la obtención de comprimidos en la
máquina de comprimir. Se debe tener en cuenta que
dicha obtención se realiza mediante el llenado de
matrices, el cual se realiza por volumen y a alta
velocidad, de modo que para asegurar la uniformidad
13
SALUD MILITAR – Vol.27 Nº 1 – Abril 2005
de llenado de dichas matrices, que asegura la
uniformidad de peso y con ello la uniformidad de
dosis (previa determinación de uniformidad de
mezclado), es crítico el hecho de que la mezcla
posea un flujo constante y uniforme. Asimismo debe
poseer buenas características de compresibilidad que
permitan el forjado del comprimido.
En ambos casos los valores obtenidos indican buen
flujo y compresibilidad de los lechos de polvo.
La uniformidad de dosis en la mezcla permite
corroborar el tiempo óptimo de mezclado asegurando
una distribución homogénea del principio activo en la
mezcla con lo que se logrará uniformidad de dosis en
los comprimidos que constituyen la unidad
posológica. Dicho parámetro se encuentra dentro de
especificaciones para F1 y F2.
Caracterización tecnológica y
fisicoquímica de los comprimidos
Las variables tecnológicas y fisicoquímicas
determinadas para los comprimidos correspondientes
a las dos formulaciones propuestas se describen en
tabla 2.
Parámetros Fórmula 1 Fórmula 2
Peso promedio (mg) 1105% 1095%
Altura (mm) 3.180.01 3.160.01
Diámetro (mm) 6.110.01 6.110.01
Friabilidad (%) 0.460.10 0.660.10
Dureza (kp) 61 61
Índice dureza-friabilidad 135 93
Dosificación (%) * 94.6 93.2
Uniformidad de contenido 101.5
RSD: 2.1 98.8
RSD: 1.5
Porcentaje de disolución * 105 104
* Según USP XXVII
TABLA 2
Parámetros fisicoquímicos de los comprimidos
La determinación de dimensiones, dureza y
friabilidad evalúan las características físicas de lo
comprimidos, la resistencia a la rotura y abrasión
las cuales deben ser adecuadas para permitir su
posterior manipulación durante el fraccionamiento
industrial y utilización por parte del paciente.
Las propiedades fisicomecánicas determinadas
para los comprimidos obtenidos de las fórmulas F1
y F2 indican que en los dos casos se obtienen
comprimidos de dimensiones similares, con buena
resistencia mecánica tanto a la abrasión como a la
ruptura.
La dosificación, uniformidad de contenido y
porcentaje de disolución aseguran la presencia del
p.a. en los valores declarados, su adecuada
distribución en todo el lote y su porcentaje de
disolución in vitro en el tiempo especificado (4).
Dichos parámetros además, de la friabilidad, se
hallan dentro de especificaciones según la
normativa vigente en nuestro país (USP 27), tanto
para F1 como para F2.
3.3 COMPARACION DE PERFILES DE
DISOLUCION
Los gráficos 1, 2 y 3 muestran los perfiles de
disolución de F1, F2 y la referencia en los tres
medios estudiados.
GRAFICO 1
Perfiles de disolución en medio pH 1 (n=6)
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
0246810121416
Tiempo (min)
% Disuelto
F1
Referencia
F2
14
Desarrollo de Formulacion de Captopril 25 mg. Comprimidos
GRAFICO 2
Perfiles de disolución en medio pH 5.5 (n=6)
GRÁFICO 3
Perfiles de disolución en medio pH 7.4 (n=6)
En los anteriores gráficos se verifica, para los tres
medios, una rápida disolución tanto de los
comprimidos de referencia como de los
correspondientes a las fórmulas propuestas.
Pasados 5 minutos el porcentaje de disolución in
vitro es de aproximadamente 100% en todos los
casos.
En los tres medios, durante los primeros minutos, los
valores de los comprimidos de F2 están siempre más
próximos a los de la referencia que los de F1.
3.3.1 Aplicación de método modelo
independiente
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
0246810121416
Tiempo (min)
% Disuelto
Referencia
F1
F2
En la tabla 3 se muestra la comparación de los
perfiles de disolución en los distintos medios de los
comprimidos de cada fórmula con la referencia
mediante aplicación de los factores f1 y f2.
FORMULA pH 1 pH 5.5 pH 7.4
f
1 f
2 f
1 f2 f1 f
2
1 15.3 39.5 17.7 36.8 16 43.9
2 6.5 62.6 8.4 53.2 5.5 62.8
TABLA 3
Comparación de los perfiles de disolución
mediante aplicación de modelo
independiente, (n=6)
La comparación de los perfiles de disolución de F1 y
F2 respecto a la referencia, aplicando método modelo
independiente (tabla 3), indica que para F1 existen
diferencias en dichos perfiles respecto al innovador
en los tres medios estudiados en virtud de que los
valores del factor f1 son mayores a 15. Al evaluar el
factor f2 se confirma la falta de similaridad entre las
curvas ya que los valores obtenidos son menores a
50 en todos los medios.
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
0 2 4 6 8 10 12 14 16
Tiempo (min)
% Disuelto
Referencia
F1
F2
En el caso de los perfiles de los comprimidos F2 se
puede afirmar que existe similaridad con la referencia
aplicando el mismo modelo ya que los valores de f1
son menores a 15 y los de f2 mayores a 50 en los tres
medios.
3.3.2 Aplicación de método modelo dependiente
El modelo matemático que mejor se ajustó a los
perfiles de disolución de los comprimidos fue el de
orden 1 para la referencia, F1 y F2 (9).
Aplicando dicho modelo se determinan las constantes
de disolución y la velocidad máxima de disolución
para los comprimidos de las dos formulaciones
propuestas en cada medio, dichos resultados se
muestran en las tablas 4, 5 y 6.
15
SALUD MILITAR – Vol.27 Nº 1 – Abril 2005
16
TABLA 4
Parámetros de disolución a pH 1
para cinética de orden 1(n = 6)
pH 1
K disol
(min-1)
n-1Kd Vmax
(mg/min)
n-1 vmax
REFERENCIA 0.36 0.03501 125.6 14.2543
F1 0.56 0.03321 142.2 12.3241
F2 0.35 0.03126 123.0 11.2120
Tabla 5
Parámetros de disolución pH 5.5
para cinética de orden 1(n = 6)
PH 5.5
K
disol
(min-1)
n-1Kd Vmax
(mg/min)
n-1 vmax
REFERENCIA 0.25 0.03621 97.35 15.2131
F1 0.50 0.03712 151.63 15.8124
F2 0.31 0.03212 113.60 12.1121
TABLA 6
Parámetros de disolución a pH 7.4
para cinética de orden 1 (n = 6)
PH 7.4
K
disol
(min-1)
n-1Kd Vmax
(mg/min)
n-1 vmax
REFERENCIA 0.28 0.03012 105.84 8.0026
F1 0.47 0.03216 146.88 12.5022
F2 0.30 0.03111 111.12 10.2637
En estas tablas se observan los valores obtenidos de
k de disolución y velocidad máxima de disolución
para la referencia, F1 y F2 a pH 1, pH 5.5 y pH 7.4
respectivamente aplicando el modelo de primer
orden.
La comparación(b) de las constantes de disolución y
velocidad máxima de disolución, para F2 y la
(b) La comparación se realizó estadísticamente aplicando un nivel
de significación, = 0.05
referencia no muestran diferencias significativas en
ninguno de los tres medios.
En el caso de los comprimidos de fórmula F1, dichos
parámetros no son comparables estadísticamente
con la referencia.
Ello es concordante con los resultados obtenidos
aplicando un modelo independiente.
4. CONCLUSIONES
Las formulaciones F1 y F2 son tecnológicamente
viables para la obtención de comprimidos de
Captopril 25 mg que cumplen con las
especificaciones de USP 27.
Según la reglamentación vigente con ambas
formulaciones se obtienen comprimidos aptos para su
aplicación terapéutica.
Los comprimidos obtenidos a partir de la formulación
F2, presentan parámetros de liberación in vitro
comparables a los de la referencia en todos los
medios estudiados por lo que se los puede considerar
equivalentes in vitro.
Por todo lo mencionado la fórmula F2 es la mejor
alternativa para la producción de comprimidos de
Captopril 25 mg en el Laboratorio Farmacéutico de la
D.N.S.FF.AA.
5. BIBLIOGRAFIA
(1) FLOREZ J, “Farmacología Humana”, 3ª ed., cap.
21, págs. 344 a 353. Masson multimedia.
(2) BANKER G, RHODES C. “Drugs and the
Pharmaceutical Sciences” Vol. 7 “Modern
Pharmaceutics” Marcel Dekker inc., New York.
(3) FDA, Center for Drug Evaluation and Research
(CDER), Guidance for Industry: "Waiver of In
Vivo Bioavailability an Bioequivalence Studies for
Immediate- Release Oral Dosage Forms Based
on a Biopharmaceutics Classification System",
Agosto 2000.
Desarrollo de Formulacion de Captopril 25 mg. Comprimidos
17
(9) FDA, Center for Drug Evaluation and Research
(CDER), “Guidance for Industry: Dissolution
Testing of Immediate Release Solid Oral Dosage
Forms”, agosto 1997.
(4) United States Pharmacopeia, USP 27, Inc.
Rockville.
(5) LIEBERMAN H, LACHMAN L. “Pharmaceutical
Dosage Forms” vol II, cap. 5, págs. 185-262; Ed.
Marcel Dekker, inc. New York 1981.
(10) GORDON A, MARIVAL B, Software “Biofarmacia
Moderna”, TSRL Inc. 2003, Universidad de
Michigan.
(6) “Remington: The Science and Practice of
Pharmacy”, vols. I y II, 19ª Ed. 1995, Mack
Printing Company, Pennsylvania.
AGRADECIMIENTOS
(7) KIBBE A, “Handbook of Pharmaceutical
Excipients” 3rd Ed., American Pharmaceutical
Association Washington, D.C., Pharmaceutical
press, London 2000.
Cap. Q.F. Susana Pertuso Jefa del Dpto. IV,
Laboratorio Farmacéutico de la D.N.S.FF.AA.
Q.F. Carolina Mendoza ex Jefa de Laboratorio de
Desarrollo y Biofarmacia del Laboratorio
Farmacéutico de la D.N.S.FF.AA.
(8) CAMPO M, PERDOMO I, IRAIZOZ A,
RODRÍGUEZ M. Rev. Cubana Farm
2001;35(3):165-70.
Dr. Q.F. Eduardo Savio, Profesor Grado IV
Cátedra de Radioquímica - UDELAR.
