SALUD MILITAR – Vol.23 Nº 1 – Setiembre 2001
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Valor predictivo del APTT en pacientes
bajo tratamiento con anticoagulantes orales,
condicionando la actitud terapéutica
ante riesgo de sangrados
PREMIOS ANUALES DE LA D.N.S.FF.AA. AÑO 2000
AREA MEDICINA: “MENCION”
Tte. 1º(M) Virginia Costa
Tte.2º(QF) Eliana Ribeiro
Eq.S.O.M.(TL) Humberto Lima
RESUMEN
PALABRAS CLAVE: Anticoagulación oral
Sangrados
APTT
INR
Los autores demuestran la utilidad del APTT en la valoración de riesgo de sangrado en pacientes bajo tratamiento
con anticoagulantes orales, especialmente warfarina.
Se realizó un estudio de cohorte durante 3 meses, en pacientes (65% de hombres y 35% mujeres) bajo
anticoagulación oral con warfarina en diferentes dosis.
Para ello se compararon los resultados de los siguientes tests de homeostasis: APTT, Razón o Ratio ( R),
Fibrinógeno, tiempo de Protrombina (TP), INR en dos poblaciones. La primera compuesta por 625 sujetos bajo
tratamiento anticoagulante en controles de rutina y la segunda por 9 pacientes que presentaron complicaciones
hemorrágicas con y sin disminución de la tasa de Protrombina.
Se valoró además la relación de resultados de estos tests citados con la cuantificación de Factores II; VII y IX
coagulantes en 23 pacientes.
Para el 95% de los pacientes que presentan INR dentro de los valores 2.0 – 3.0 se observa que los valores la Razón
se encuentra entre 0.9 y 1.7 considerándose como rango terapéutico para pacientes nuestra población de pacientes
anticoagulados.
En un 12% de los casos se verificaron valores de R> 1.7 a pesar de estar los valores de INR comprendidos dentro
del target buscado (2.3 y 3.0).
Para la población de paciente que presentaron sangrados se observaron en todos los casos valores de R>1.7 a
pesar de que en el 50% de los casos se encontraban dentro del INR Target (2.0 y 3.0).
La disminución de factor IX y su detección por medio de reactivos con cefalinas sensibles permite sugerir que el
valor predictivo del APTT tiene valor al ser el único test de rutina en valorarlo; destacando que el Tiempo de
Protrombina no lo hace.
Este test constituye una herramienta fundamental en la evaluación de riesgo de sangrados en los pacientes bajo
anticoagulantes orales.
https://doi.org/10.35954/SM2001.23.1.3
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SUMMARY
KEY WORDS: Oral anticoagulation
Bleeding
APTT
INR
Authors show the benefits from the use of APTT in order to assess bleeding risk in patients under treatment with oral
anticoagulants, specially warfarin.
It was performed a cohort study during 3 months, in patients (65% males and 35% females) with an oral
anticoagulant, warfarin, in different doses.
To that end, results from the following hemostasis tests were compared: APTT, Ratio (R), Fibrinogen, Prothrombin
Time (PT), INR in two populations. The first one comprised 625 subjects with an anticoagulant treatment and routine
controls. The second one comprised 9 patients who showed hemorrhagic complications and no decrease in the
Prothrombin rate.
In addition, the relationship between these tests and the quantification of Coagulation Factors II; VII and IX in 23
patients.
For 95% of patients showing INR between values of 2.0 – 3.0, it is observed that the values Ratio are between 0.9
and 1.7. This is considered as a therapeutic range for our population of anticoagulated patients.
In 12% of these cases we verified values of R>1.7 although INR values were within the focused target (2.3 and 3.0).
In the patient population that showed bleeding, all the cases had values of R > 1.7, although in 50% they were within
the INR Target (2.0 and 3.0).
The decrease of Factor IX and its detection by reagents with sensitive cephalins allowed us to predict that APTT
predictive value is good since it is the only routine test assessing it; we emphasize that Prothrombin Time does not.
This test is an essential tool for bleeding risk assessment in patients with oral anticoagulant agents.
1. INTRODUCCIÓN
Los resultados de la terapia de anticoagulación oral
dependen del éxito del clínico y del paciente en lograr
y mantener los niveles de anticoagulación capaz de
prevenir eventos tromboembólicos sin aumentar el
riesgo de complicaciones hemorrágicas.
Concerniente al paciente la educación y cumpli-
miento son los mayores problemas.
Concerniente al clínico el manejo de terapia
anticoagulante es una tarea compleja que requiere
frecuentes tests de laboratorio, regulación de dosis,
tratamiento de eventos tromboembólicos y
hemorrágicos.
A pesar de que los anticoagulantes orales son muy
efectivos en reducir el riesgo de trombosis, la ventana
terapéutica es muy estrecha y requiere un monitoreo
regular.
A diferencia de otras drogas donde se evalúa la
concentración plasmática del principio activo o
derivados como punto importante en la terapia, con
anticoagulantes orales el efecto de la droga en el
sistema coagulante es lo que se evalúa en forma de
INR, dando por lo tanto una visión global que permite
evaluar el sistema funcional con las infinitas
influencias más que meramente la concentración
plasmática de la droga activa.
VALOR PREDICTIVO DEL APTT EN PACIENTES BAJO TRATAMIENTO CON ANTICOAGULANTES ORALES.
Tte.1º(M) Virginia Costa – Tte.2º(QF) Eliana Ribeiro – Eq.S.O.M.(TL) Humberto Lima
La introducción del INR ha llevado a la
estandarización de los Tiempos de Protrombina y ha
aumentado la comparabilidad de la anticoagulación
oral considerando los valores variables de ISI
(International Sensitivity Index) de la tromboplas-
tinas, sin lo cual haría imposible establecer guías
significativas de anticoagulación o conductas frente a
sangrados.
A pesar de los avances en la estandarización de la
anticoagulación oral, programas de anticoagulación,
determinaciones Point of Care de TP/INR las
complicaciones hemorrágicas constituyen un serio
problema.
El conocimiento de la frecuencia de los efectos
laterales relativos a la droga que le da al clínico
acceso a la evaluación de riesgo beneficio muchas
veces se hace difícil de evaluar únicamente con el
TP/INR.
El riesgo de sangrado se relaciona a muchos factores
como la anticoagulación excesiva, pero más
frecuentemente a enfermedades y medicación
concomitante, edad, alimentación, etc.
Los sangrados deben ser interpretados como eventos
multifactoriales que carecen de clasificación absoluta
universalmente aceptada. Los sangrados menores
pueden representar un inicio de sangrados mayores y
donde no se correlacionan bien con el TP/INR. El
valor predictivo del laboratorio en el monitoreo de
Anticoagulación oral es limitado porque se observan
sangrados en pacientes que se asume que están
correctamente anticoagulados.
El objetivo de este trabajo es determinar si existe un
aumento en la incidencia de sangrados en pacientes
bajo tratamiento con anticoagulantes orales con INR
similares, cuyos APTT se encuentran prolongados; y
en que medida este simple examen de laboratorio
puede ser útil en el manejo clínico de los mismos.
El APTT evalúa las vías intrínseca y final común de la
coagulación y es sensible a la disminución en la
concentración de Factor IX. Este factor es el único
Vitamina K- dependiente que no influye en la
determinación del Tiempo de Protrombina y por lo
tanto en el INR. Tiene una vida media de 18 a 24
horas, mientras que los otros Factores Vitamina K-
dependientes tienen una vida media desde 7-8 hs.
para Factor VII hasta 72 horas para Factor II.
Cabe destacar que todas las técnicas se llevaron a
cabo el mismo día de la extracción de sangre, para
evitar la activación del factor VII “in vitro” por el frío.
2. RESULTADOS
En la siguiente gráfica se detallan los valores de
Ratio obtenidos para la población de 625 pacientes
bajo tratamiento con warfarina en sus controles de
rutina.
GRAFICO Nº 1
VALORES DE RATIO PARA PACIENTES BAJO TRATAMIENTO CON
WARFARINA PARA DISTINTOS RANGOS DE INR.
HCFFAA – CASMU 2000
RATIO
RATIO=1.7
INR<2,0 INR 2,0-3,0 INR 3,0-5,0 INR >5,0
Los pacientes han sido clasificados en diferentes
series de acuerdo a los valores de INR obtenidos.
En los 625 estudios, el 58% de los pacientes
presenta valores de INR en un rango comprendido
entre 2.0 y 3.0 (correspondientes a un 45 y 30%
respectivamente); el 25% de los pacientes presentó
valores por debajo de 2.0 y el 11% valores entre 3.0 y
5.0 y el resto (6%) valores de INR superiores a 5.0.
En la siguiente tabla se numeran aquellos pacientes
que no presentaron sangrados pero que presentaron
valores de Ratio superiores a 2.5 y superiores a 1.7
para las diferentes series en que se clasificaron los
pacientes anteriormente.
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Tabla Nº1 FRECUENCIA DE VALORES DE RATIO SUPERIORES DE 2.5 Y SUPERIORES A 1.7
PARA LAS SERIES DE PACIENTES BAJO TRATAMIENTO CON ANTICOAGULANTES ORALES
PARA LAS SERIES DE INR DEFINIDAS
INR < 2.0 2.0 – 3.0 3.0 – 5.0 > 5.0
Ratio >2.5 2 8 8 13
% relativo 1.3 % 2.2% 11.4% 32.5%
Ratio > 1.7 20 49 39 37
% relativo 5% 15% 56% 100%
En el estudio de los 25 pacientes presentaron sangrados de diferentes características se detallan los siguientes
valores de APTT, TP, INR. Ratio encontrados y la evolución luego del tratamiento sintomático.
Tabla Nº2
VALORES DE TP, INR, APTT; RATIO Y DOSIS DE 9 PACIENTES QUE CONSULTAN EN EMERGENCIA
Y EN LOS QUE SE VERIFICÓ COMPLICACIONES HEMORRÁGICAS,
ESTANDO TODOS ELLOS BAJO TRATAMIENTO CON WARFARINA
HCFFAA - CASMU 2000
Paciente T Protomb % INR APTT seg Ratio Dosis
1 33 2.8 180 6 5 mg
2 27 3.4 50 1.7 5 mg
3 29 3.0 180 6 5 mg
4 37 2.4 80 2.6 2.5 mg
5 10 9.6 135 4.5 5 mg
6 41 2.1 100 3.2 5 mg
7 27 3.4 70 2.3 7 mg
8 15 6.5 75 4.58 2.5 mg
9 25 3.7 48 1.6 5 mg
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VALOR PREDICTIVO DEL APTT EN PACIENTES BAJO TRATAMIENTO CON ANTICOAGULANTES ORALES.
Tte.1º(M) Virginia Costa – Tte.2º(QF) Eliana Ribeiro – Eq.S.O.M.(TL) Humberto Lima
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A 23 pacientes de la población de 625 pacientes se le realizó además dosificación de factores II, VII y IX con el fin
de establecer la relación entre Tiempo de Protrombina y APTT. En la Tabla 3 se detallan los resultados obtenidos.
Tabla Nº 3
VALORES DE TP, INR, RATIO, FACTORES IX, II, VII; DOSIS DE WARFARINA/ DÍA
PARA UN GRUPO DE PACIENTES TOMADOS AL AZAR DE UNA POBLACIÓN DE 625 PACIENTES ANTICOAGULADOS
TP% INR APTT seg R FIX % FII % FVII % Dosis mg
30 3 22 0.8 80 60 65 5
76 1.3 32 1 77 65 75 2.5
52 1.8 33 1.1 48 50 58 2.5
50 1.8 37 1.2 86 78 85 5
40 2.3 32 1.3 68 63 65 5
78 1.4 45 1.5 143 80 85 5
28 3.4 46 1.5 32 50 39 5
33 2.8 47 1.5 69 65 63 7.5
50 1.8 48 1.5 70 68 65 5
29 3.2 50 1.7 38 58 47 7.5
28 3.4 51 1.7 36 50 38 5
25 3.7 52 1.8 32 45 38 5
22 4 54 1.8 26 45 30 7.5
24 4 56 1.9 33 39 35 5
63 1.5 57 1.9 30 38 33 2.5
31 3 60 2 34 45 37 5
20 4.8 62 2.1 28 49 35 7.5
16 6.3 62 2.1 30 40 40 7.5
22 4.2 63 2.1 29 45 38 5
35 2.6 70 2.3 26 50 30 5
26 3.7 80 2.7 13 20 15 5
10 9.6 135 4.5 10 15 10 7.5
33 2.8 180 6 5 20 10 5
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3. DISCUSION
De acuerdo a los valores hallados se encuentra que
el Valor de R se sitúa entre 0.9 y 1.7 para el 95% de
los pacientes bajo tratamiento con warfarina en los
controles de rutina y que mantienen un INR entre 2.0
y 3.0. Aquellos pacientes que se encuentran fuera de
este rango terapéutico debería evaluarse el aumento
de riesgo de sangrado a pesar de estar dentro del
rango INR buscado.
Es dable destacar que en todos los casos de
pacientes en los que se verificó alguna complicación
hemorrágica presentaron valores de R por encima de
1.7, por lo que este parámetro tuvo valor predictivo en
la evolución clinica de los pacientes bajo tratamiento
con warfarina. En este grupo de paciente se verificó
que a pesar de encontrarse dentro del rango de INR
target se observaron igual sangrados leves, lo que
confirma con los valores de R y APTT por encima de
1.7.
De la relación entre el APTT, y Tiempo de
Protrombina de los Factores II, VII y IX para los 9
pacientes anticoagulados con warfarina estudiados
es posible observar claramente sensibilidad del
APTT, con cefalina sensible a la disminución de
factor IX.
Cabe destacar que el Tiempo de Protrombina no es
sensible a la disminución de factor IX como lo es el
caso del APTT siempre que se utilicen como se citó
anteriormente cefalinas sensibles .
4. CONCLUSION
Si bien en el grupo de pacientes bajo tratamiento con
dicumarínicos la valoración del INR constituye el test
de referencia para ajustes terapéuticos, valoración de
riesgos trombóticos o sangrados, es posible observar
en el manejo clínico que la respuesta de los
pacientes varía ampliamente.
La seguridad de los rangos terapéuticos
generalmente establecidos para diferentes
indicaciones no deben de ser absolutamente estrictos
considerando solamente el Tiempo de
Protrombina/INR, ya que la valoración refleja el perfil
individual de cada paciente que para el caso de los
anticoagulantes orales es el punto fundamental.
Por lo general la Anticoagulación oral no es la mayor
razón para las diatesis hemorrágicas, por ello no es la
mayor causa de sangrado sino que actúa
favoreciendo otras causas de hemorragias menores
llevando a manifestaciones clínicas aparentes de
sangrados.
Los datos presentados anteriormente sugieren que el
APTT, usando cefalinas sensibles es de utilidad como
herramienta para prevenir sangrados especialmente
en aquellos casos donde se verifican valores de INR
dentro de los límites esperados.
La explicación de este valor predictivo del APTT
expresado en forma de razón ® es atribuido a que el
factor IX es el segundo vitamino-K dependiente,
luego del VII, en ser inhibido por la warfarina, acorde
con su vida media y el APTT es el tests de rutina que
evalúa dicha disminución.
Adoptar el uso de APTT expresado en R, como la
herramienta adicional es una estrategia accesible y
confiable que alerta sobre posible complicaciones de
sangrados.
Permite valorar el riesgo hemorrágico de los
pacientes bajo tratamiento con anticoagulantes orales
que es sin duda una de las causas de mayor
morbilidad y origen de complicaciones asociadas a
estos tratamientos, cada vez más usados.
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