SALUD MILITAR – Vol.22 Nº 1 – Julio 2000
ARTICULOS ORIGINALES
RESPUESTA AL TRATAMIENTO
CON WARFARINA EN PACIENTES DE LA
POLICLINICA DE ANTICOAGULACION ORAL
Q.F. Lena A., T.Lab. Luján M., T.Lab. De Lorenzi P., T.Lab. Etcheverry A.
Hospital Central de las Fuerzas Armadas
RESUMEN
PALABRAS CLAVE: anticoagulación, warfarina, respuesta , dosis.
El propósito del siguiente artículo es considerar algunas generalidades de la terapia con anticoagulantes orales, la
importancia de la respuesta al tratamiento con warfarina en pacientes de la policlínica de anticoagulación oral , así como la
presentación de un estudio realizado en el Laboratorio de Análisis Clínicos del Hospital Militar con la colaboración de la
policlínica de anticoagulación oral, con el objetivo de determinar la dosis promedio de warfarina necesaria para mantener un
INR entre 2 y 3 en pacientes de la Policlínica de anticoagulación oral.
En cada paciente se seleccionó la dosis a la cual se estabiliza el INR entre 2 y 3, valor recomendado para obtener una
adecuada anticoagulación.
Las dosis más usadas son 35 mg y 25 mg, y el 75% de los pacientes requiere dosis menores de 35 mg.
SUMMARY
KEY WORDS: anticoagulation; warfarin; response; dose.
The purpose of this article is to consider some general aspects of the oral anticoagulant therapy, the significance of the
response to the treatment with warfarin in patients from the oral anticoagulation clinic, as well as to present a study
performed by the Clinical Analysis Laboratory of the Military Hospital with the cooperation of the oral anticoagulation clinic.
The purpose is to determine the average dose of warfarin required to maintain a INR between 2 and 3 in patients from the
oral anticoagulation clinic.
In each patient it was selected a dose in which the INR stabilized between 2 and 3, this value was recommended in order to
obtain an adequate anticoagulation.
The most used doses are 35 mg and 25 mg, and 75% of the patients require a dose below 35mg.
INTRODUCCION
Recordaremos algunos aspectos relacionados con la
anticoagulación con warfarina, que nos ayudarán a
entender mejor los objetivos, los resultados y muchos
factores que influyen en un estudio de esta naturaleza,
que involucra pacientes, fármacos y respuesta de los
pacientes a un determinado fármaco.
Al abordar el tema con los fines antes mencionados
surgen una serie de interrogantes en forma casi
espontánea, como ser :
1. ¿cuál será la población involucrada en el
estudio?
2. ¿por qué es muy importante la dosis de
warfarina a administrar? y cómo se hace el
control terapéutico del tratamiento con
warfarina?
3. ¿por qué es difícil alcanzar un INR deseado y
mantenerlo?
4. ¿cuál es la dosis promedio de warfarina para
mantener un INR entre 2 y 3 ?
¿CUAL ES NUESTRA POBLACION EN ESTUDIO?
Pensemos en qué casos se indica la warfarina, para
considerar las características clínicas generales de los
pacientes de la población estudiada.
La warfarina se indica para proteger eficazmente la
progresión o desarrollo de trombosis que puede generar
embolias con consecuencias como la muerte o severa
discapacidad.
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https://doi.org/10.35954/SM2000.22.1.4
RESPUESTA AL TRATAMIENTO CON WARFARINA EN PACIENTES
DE LA POLICLINICA DE ANTICOAGULACION ORAL
Q.F. Lena A. - T.Lab. Lujan M. - T.Lab. De Lorenzi P. - T.Lab. Etcheverri A.
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La warfarina es una de las opciones farmacológicas más
usadas, junto con la heparina, para compensar estados
de hipercoagulabilidad a nivel de cámaras cardíacas y
en el sector venoso sistémico. Allí los integrantes del
sistema intrínseco de la coagulación juegan el papel
principal, y la warfarina interfiere en la cascada de la
coagulación.
Se indica en pacientes con fibrilación auricular,
enfermedad valvular cardíaca, y en pacientes con
prótesis cardíacas mecánicas, en cuyo caso se indica de
manera permanente, cuando hay déficit congénito de
proteínas reguladoras de la coagulación y en pacientes
que han sufrido un fenómeno trombótico como trombosis
venosa profunda o tromboembolismo pulmonar, que son
dos manifestaciones clínicas de una misma entidad, en
cuyo caso el tratamiento es heparina en fase aguda
seguida de anticoagulantes orales por varios meses.
Los anticoagulantes orales intervienen en detener la
propagación del trombo y acelerar su natural proceso de
disolución, prevenir la complicación del TEP, ayudar a
restaurar la función y anatomía venosa para prevenir la
recidiva y síndrome posflebítico.
Los pacientes mayores de 70 años deben ser tratados
con precaución, por presentar factores que predisponen
al sangrado como la fragilidad vascular y la hipertensión
arterial.
¿POR QUE ES MUY IMPORTANTE LA DOSIS DE
WARFARINA A ADMINISTRAR ?
Para esto se hace necesario repasar los efectos
farmacológicos de la warfarina.
El principal efecto farmacológico de los anticoagulantes
orales es como antivitamina K, afectando a los factores
de la coagulación dependientes de la vitamina K (II, VII,
IX, X, PS, PC).
Se ha descubierto que la vitamina K actúa luego de la
síntesis del precursor del factor en el hígado,
produciendo una modificación de la proteína a nivel
posribosomal. La carboxilación consiste en la
introducción de grupos carboxilos en los residuos del
ácido glutámico, ubicados dentro del dominio Gla, en el
extremo aminoterminal de las moléculas. Esta
carboxilación les confiere carga negativa y por ello la
capacidad para unirse al Ca++, por medio del cual se
unen a los fosfolípidos.
La vitamina K actúa en su forma reducida (2 metil 3 phtil
4 dihidronaphthoquinona) produciendo una hidrólisis
ácida en presencia de dióxido de carbono y oxígeno.
Esta reacción de carboxilación es catalizada por la
carboxilasa vitamina K dependiente, que usa la
secuencia propeptídica de la proteína sustrato como
señal. La vitamina K reducida (K1) pasa a su forma
epóxido. Una posterior reducción catalizada por la
vitamina K epóxido reductasa lo convierte nuevamente
en su forma original. La acción directa de los
anticoagulantes orales es la inhibición de la regeneración
de la vitamina K a partir del 2-3epóxido. Esto causa un
descenso en el pool funcional de la vitamina K en el
hígado y por lo tanto limita la carboxilación del precursor
de la proteína y también lleva a la secreción de formas
anormales PIVKAS (proteínas inducidas en ausencia de
vitamina K) o acarboxiladas de los factores vitamina K
dependientes. Debemos mencionar que tanto la proteína
C como S inhibidores fisiológicos de la coagulación, son
también proteínas vitamina K dependientes, estando su
acción también sujeta a la carboxilación referida.
La importancia del control adecuado de la anticoa-
gulación se debe a las complicaciones que se pueden
presentar por una anticoagulación excesiva, o la
presencia de situaciones que alteren la coagulación en
forma previa.
Las complicaciones más destacables son:
La hemorragia, cuya gravedad va a depender de su
intensidad y localización. Importa ver si el sangrado
se debe a exceso de dosis o a otra causa .
Puede deberse a una anticoagulación excesiva, por la
forma en que vimos actúa la warfarina sobre los factores
de la coagulación, ingesta accidental de un fármaco que
pueda potenciar el efecto de la warfarina, alteraciones
del funcionamiento plaquetario por administración conco-
mitante de salicilatos, o por la aparición de
trombocitopenia intercurrente. De un 5 a un 30 % de
estas son de riesgo vital si comprometen el SNC, vía
respiratoria, pericardio, o tubo digestivo donde pueden
adquirir gravedad dada la no contención por tejidos
subyacentes. Del 70 al 90 % son menores limitándose a
la piel, mucosas, aparato genital. En los episodios
menores, la suspensión temporal del tratamiento o
disminuir la dosis soluciona el problema. En los episodios
graves puede requerirse la transfusión de plasma fresco
o la administración de vitamina K.
Pueden presentarse también reacciones cutáneas
(Equímosis, erupciones vesiculares, síndrome del
dedo púrpura que se atribuye a microémbolos de
colesterol que se deben a desprendimientos de
placas de ateroma facilitados por la anticoagulación,
necrosis cutánea trombótica que se ve
fundamentalmente en pacientes con déficit
congénito de proteínas S o C).
En estos casos el período de inducción del tratamiento
descenderá primero los factores de vida media más corta
como lo son el factor VII y la PC. Dado que en estos
momentos aún no han descendido los demás factores
vitamina K dependientes como el II, IX y X, se produce
un disbalance hacia la tendencia procoagulante pudiendo
aparecer trombosis de las vénulas de piel con la
consiguiente necrosis. Debido a esto, se recomienda
empezar la anticoagulación oral concomitantemente con
la administración de heparina por lo menos los 5
primeros días, fundamentalmente en los casos que se
conoce el déficit de proteína C o S.
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Puede producir descalcificación ya que para que el
osteoblasto secrete osteocalcina requiere vitamina
K.
Teratogénesis si se utiliza en los primeros meses de
embarazo, dando la conocida embriopatía
warfarínica con graves trastornos en el desarrollo
fetal.
Como vemos los anticoagulantes orales no son tan
tóxicos como se pensó en sus orígenes pero al usarlos
se requiere cierta pericia en la dosificación, prestando
atención a aquellos factores que pueden modificar los
requerimientos diarios del fármaco.
Recordemos desde los orígenes cómo surge como
agente hemorrágico. En 1939 se identificó un trébol dulce
usado como alimento de vacas bishidroxicumarina o
cumarol como agente hemorrágico causante de las
hemorragias descritas en vacunos desde 1923 y en 1944
se sintetiza la warfarina (análogo del dicumarol), cuyo
nombre proviene de las iniciales Wisconsin (titular de la
patente) Alumini Research Foundation más el sufijo
derivado de la cumarina.
Inicialmente se consideró muy tóxica para el hombre,
usándose como veneno para roedores únicamente.
En 1951 un hombre sobrevivió a un intento de suicidio
con dosis grandes y repetidas de un veneno que
contenía warfarina. Esto hizo que se llevaran a cabo
ensayos clínicos que establecieran la inocuidad de su
uso en el hombre. La estructura del agente hemorrágico
de la enfermedad del trébol dulce es la bishidroxi-
cumarina, un derivado de la 4-hidroxicumarina. Muchas
drogas anticoagulantes se han sintetizado como
derivados de la 4-hidroxicumarina. Los efectos
anticoagulantes de los distintos anticoagulantes orales de
uso clínico sólo difieren cuantitativamente. Sin embargo
hay diferencias en las propiedades farmacocinéticas y la
toxicidad que hacen de la warfarina sódica (CHOICE) el
anticoagulante de elección.
RESPECTO A: ¿COMO SE CONTROLA?
Dado que el tiempo de protrombina introducido por Quick
en 1935 es sensible al déficit de la mayoría de los
factores de la coagulación vitamina K dependientes, va a
variar con la anticoagulación oral, siendo éste el método
de elección para el monitoreo terapéutico. Surge el
concepto de INR debido a la diferente sensibilidad de las
tromboplastinas y su uso está restringido a los pacientes
anticoagulados.
La tromboplastina es un extracto de fosfolípidos de
diferentes tejidos humanos o animales. Puede ser
preparada a partir de cerebro, pulmón o placenta.
Del origen de la tromboplastina, va a depender su
sensibilidad a la disminución de los factores vitamina K
dependientes. Una tromboplastina de baja sensibilidad
detecta mal la caída del factor VII (cuya vida media es 6
horas), en la fase inicial del tratamiento con
anticoagulantes orales, dando una falsa sensación de
que aún no se ha iniciado la hipocoagulación,
conduciendo a una dosificación excesiva en el período
de inducción con peligro de hemorragia.
La gran variedad de tromboplastinas de diferente
sensibilidad confundía respecto al nivel óptimo
terapéutico buscado con la anticoagulación oral.
Surge así el INR. Se gráfica en escala doble logarítmica
los TP de por lo menos 20 plasmas normales y 60
anticoagulados, expresados en segundos para dos
tromboplastinas (la tromboplastina a valorar y la
referencia preparada de cerebro humano) y se estima la
recta de ajuste. La pendiente expresa la sensibilidad de
la tromboplastina a calibrar, en relación a la referencia
usada y se llama ISI.
INR = RATIO CON TROMBOPLASTINA DE TRABAJO
En los últimos años, la ingeniería genética, ha permitido
obtener drogas por métodos de recombinación de
material genético, o sea unión de moléculas de ADN,
para lograr nuevos conjuntos. Los objetos de la
recombinación son cultivos bacterianos, cultivos de
células vegetales y animales.
El factor tisular (glicoproteína de trasmembrana) que
funciona como receptor para los factores VII y VII
activado, necesarios para iniciar la coagulación por vía
extrínseca, es un componente esencial de la
tromboplastina tisular.
Recientemente el gen para factor tisular ha sido aislado e
insertado en escherichia coli y células de ovario de
hamster chino. Relipidado con fosfolípidos altamente
purificados el factor tisular recombinante ha sido usado
como sustituto de las tromboplastinas convencionales,
con la ventaja de disponibilidad ilimitada, libre de
contaminación viral y fácil estandarización.
El rango terapéutico o sea los márgenes dentro de los
cuales debe mantenerse el INR en una patología
determinada, para una prevención eficaz sin riesgo
elevado de hemorragia, varía según la enfermedad de
fondo y el riesgo trombótico que ésta posea. En general
se recomienda un INR entre 2 y 3 para todas las
condiciones clínicas individuales excepto válvulas
cardíacas para las cuales se recomienda entre 3 y 4.5.
Un INR debajo del rango indicado da protección
inadecuada contra tromboembolismo y por encima
aumenta el riesgo de hemorragia.
Es importante un buen control de laboratorio, y educar al
paciente respecto a los alimentos y medicamentos que
interfieren con el tratamiento.
Los alimentos ricos en vitamina K coinciden con los ricos
en a.fólico por lo cual no es conveniente suspenderlos,
pues el déficit de a.fólico puede llevar a un aumento de
homocisteína con los consiguientes riesgos de trombosis.
En general se aconseja que los pacientes consuman
esos alimentos en forma constante, que no interfiera en
el tratamiento.
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RESPUESTA AL TRATAMIENTO CON WARFARINA EN PACIENTES
DE LA POLICLINICA DE ANTICOAGULACION ORAL
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Es interesante determinar el número de pacientes cuyo
INR está dentro del rango en un período determinado y
cuánto tiempo pasa un paciente con INR entre 2 y 3.
¿ POR QUE ES DIFICIL ALCANZAR
UN INR DESEADO Y MANTENERLO?
Los anticoagulantes orales afectan la síntesis de
proteínas vitamina K dependientes, pero carecen de
efecto sobre los factores biológicamente activos. La
rapidez de instauración del déficit funcional de cada uno
de los factores para producir su efecto terapéutico y el
tiempo que dura el efecto está en relación con
La vida media y el nivel de actividad de los factores
en circulación con el que se partía antes de iniciar la
anticoagulación .
La vida media de los factores vitamina K dependientes
es:
F VII 4-6 horas, F IX 30 horas , F X 48-60 horas, F II 48-
70 horas.
El uso simultáneo de otros medicamentos puede
provocar variación en la acción de los
anticoagulantes. Además de tratarse de enfermos
cardíacos en su mayoría y de edad relativamente
alta puede que sean individuos polimedicados, que
sufran descompensación de su enfermedad
cardíaca, que sufran enfermedades intercurrentes,
que existan otras patologías (diabetes, dislipide-
mias, etc.)
Hay drogas que potencian la acción de los
anticoagulantes orales como el allopurinol (antigotoso),
amiodarona (antiarrítmico), esteroides anabólicos,
clofibrato (hipolipemiante), glucagón.
La amiodarona es un excelente antiarrítmico pero se
deposita hasta en la retina, siendo de muy variable
liberación, lo que complica predecir la respuesta a la
asociación amiodarona – warfarina.
Hay drogas que antagonizan los anticoagulantes orales
como los barbitúricos, colesteramina, rifampicina,
vitamina K.
Hay pacientes que se presentan resistentes a la
warfarina y dando a la vez aspirina se logra vencer la
resistencia.
La cantidad de droga utilizada.
La respuesta individual, que es muy variable (La
cantidad de fármaco necesaria para alcanzar la
misma hipocoagulabilidad es distinta para cada
individuo, a igual rango terapéutico algunos
individuos sangran con más facilidad, no todos los
individuos anticoagulados mantienen el rango
terapéutico con la misma uniformidad).
Las diferencias en las respuestas individuales pueden
deberse a tres puntos fundamentales:
Variaciones en la afinidad del receptor hepático.
Variaciones en la disponibilidad de vitamina K.
Variaciones en su unión a las proteínas del plasma.
La warfarina racémica en la circulación está casi
totalmente ligada (99%) a la albúmina plasmática durante
el tratamiento a largo plazo, lo cual impide en gran parte
su difusión a los eritrocitos, el LCR, la orina, y la leche
materna. La vida media de la warfarina administrada por
vía endovenosa es de 37 horas y el volumen de
distribución es el del espacio de la albúmina, 11 a 12 %
del espacio corporal. En el hombre la dextrowarfarina se
metaboliza por reducción de la cadena lateral a un
alcohol secundario, mientras que la levowarfarina se
metaboliza por oxidación del anillo, principalmente a 7-
hidroxiwarfarina. Estos productos metabólicos inactivos
se conjugan en parte con ácido glucurónico, sufren
circulación intrahepática y se excretan por la orina y las
heces.
El efecto terapéutico se demora de 8 a 10 horas después
de la administración oral de la warfarina. Por esta
latencia de acción generalmente se superpone la
warfarina a la heparina durante dos o tres días cuando se
debe sustituir al fármaco inyectable.
De igual modo el efecto anticoagulante tarda en revertir
de dos a tres días desde que cesa la administración del
medicamento.
La warfarina tiene una excelente biodisponibilidad. Esto
más la ventaja de su administración por vía oral la ha
hecho el anticoagulante de preferencia.
La warfarina sódica se absorbe rápida y totalmente. Las
concentraciones plasmáticas máximas se alcanzan una
hora después de la administración. La biodisponibilidad
de warfarina potásica en el hombre es mucho menor que
la de la warfarina sódica.
¿QUE DOSIS ADMINISTRAR?
El objetivo de este estudio es determinar la dosis más
frecuentemente usada de warfarina para mantener un
INR entre 2 y 3.
MATERIALES Y METODOS
Se trabajó con plasma citratado de 67 pacientes, 23 de
sexo femenino y 44 de sexo masculino, con edades entre
27 y 89 años, de la policlínica de anticoagulación, que
reciben warfarina, y que no reciben medicación que
potencie o antagonice su acción. Se determinó tiempo de
protrombina e INR en un coagulómetro ACL 3000,
considerando la dosis semanal de warfarina, corres-
pondiente a cada determinación para cada uno de los
sucesivos controles que se realizaron. En cada paciente
se consideró la dosis a la cual se estabiliza el INR entre 2
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y 3, valor recomendado para obtener una adecuada
anticoagulación .
CONCLUSIONES
Las dosis más usadas son 35 mg y 25 mg, y el 75 % de
los pacientes requiere dosis menores de 35 mg .
RESULTADOS
La distribución según la dosis no es normal. BIBLIOGRAFIA
(Shapiro Wilk test P = 0.034).
Kordich, Sánchez Avalos. Manual de Hemostasis y
Trombosis (Grupo CLAHT). 2ª Ed. Argentina, 1990.
Rango = 9 a 58 mg. Media = 30 mg.
DE = 5,05 Mediana =29 mg.
Poller l, Thomson. Thrombosis and its management,
1998.
Percentil 25 = 25 mg. Percentil 75 = 35 mg.
Reussi, Altman. La terapéutica anticoagulante, 1998.
El histograma de dosis es bimodal.
Modo 1 = 35 mg. Modo 2 = 25 mg.
Agradecimientos
Dr. Pouso J., Dra. Pérez M..
