INTRODUCCIÓN
El microambiente tumoral (TME) es una red compleja y dinámica que interactúa con las células cancerosas, contribuyendo de manera significativa a la progresión tumoral, resistencia a tratamientos y éxito terapéutico (1-3).
Está constituido por una variedad de componentes celulares y no celulares, como células inmunes, fibroblastos, vasos sanguíneos, linfáticos y la matriz extracelular (ECM); que interactúan con las células cancerosas para promover la supervivencia del tumor y la evasión inmunitaria (3-5).
Las características del microambiente tumoral, como la hipoxia, la inflamación crónica y la inmunosupresión, forman una red compleja que afecta el desarrollo del tumor. Además, las interacciones metabólicas en el microambiente tumoral proporcionan energía y metabolitos necesarios para el crecimiento tumoral, lo que impacta en las estrategias terapéuticas (1,6).
Se abordará la composición del microambiente tumoral, su influencia en la progresión y resistencia tumoral, y las estrategias terapéuticas dirigidas a su modulación. Además, se incluirá un esquema gráfico que represente las interacciones clave dentro del TME.
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Figura 1. Metodología esquemática de la revisión. |
A. Composición del microambiente tumoral
Los principales componentes del microambiente tumoral (TME) incluyen:
1. Células no cancerosas:
I. Células inmunes: incluyen células inmunes adaptativas e innatas como linfocitos T, macrófagos asociados al tumor (TAMs) y neutrófilos asociados al tumor (TANs); las cuales juegan un papel crucial al alterar su microambiente mediante la secreción de diversos factores que afectan la supervivencia y desarrollo tumoral (7,8).
Los TAMs, en particular, desempeñan roles duales que pueden ser pro-tumorales (M2) o anti-tumorales (M1), dependiendo de las señales presentes en el TME (9).
Los linfocitos T reguladores (Tregs) también suprimen las respuestas inmunes efectivas contra las células tumorales, promoviendo la tolerancia inmunológica (10).
II. Fibroblastos asociados al cáncer (CAFs): los CAFs son un componente importante del estroma tumoral y desempeñan un papel fundamental en la remodelación de la matriz extracelular. Secretan factores de crecimiento como TGF-β, VEGF y citoquinas inflamatorias que favorecen la proliferación tumoral y la angiogénesis (11,12).
Además, estos fibroblastos crean barreras mecánicas que dificultan la penetración de fármacos en el tumor (13,14).
III. Células endoteliales (CE): las CE son fundamentales para la angiogénesis, la formación de nuevos vasos sanguíneos, que suministran oxígeno y nutrientes a los tumores.
La angiogénesis es mediada por VEGF, secretado por células tumorales y TAMs, creando vasos sanguíneos anormales que suministran nutrientes al tumor, pero también contribuyen a la hipoxia (15,16).
Los vasos linfáticos también facilitan la diseminación metastásica (17).
IV. Adipocitos: contribuyen a la progresión tumoral secretando metabolitos, enzimas, hormonas, factores de crecimiento y citoquinas que promueven la progresión tumoral, la metástasis y la quimiorresistencia.
V. Células madre mesenquimales (MSC): pueden diferenciarse en CAFs, promoviendo la progresión del cáncer y la inmunosupresión.
2. Componentes no celulares:
I. Matriz extracelular (ECM): la ECM actúa como una red de soporte estructural que también regula la disponibilidad de factores de crecimiento y facilita la migración celular. Cambios en la composición de la ECM, como el aumento en colágeno y fibronectina, contribuyen a la rigidez del tejido y favorecen la metástasis (18,19).
II. Productos solubles: como quimiocinas, citoquinas, factores de crecimiento y vesículas extracelulares.
Estos componentes interactúan dinámicamente con las células tumorales, afectando su comportamiento y respuesta a las terapias.
B. Impacto en la progresión tumoral
El microambiente tumoral crea un entorno propicio para la progresión del cáncer. Las células tumorales secretan citoquinas como IL-6 e IL-10 que modulan la actividad de los TAMs hacia un fenotipo pro tumoral. Además, la hipoxia inducida por una angiogénesis deficiente activa el factor inducible por hipoxia (HIF-1α), lo que promueve la transcripción de genes relacionados con la resistencia terapéutica y la metástasis (6,20,21).
C. Resistencia a terapias
El TME está estrechamente relacionado con la resistencia a tratamientos oncológicos.
1. Quimioterapia: la ECM actúa como barrera física, dificultando la penetración de los fármacos (22).
Además, las células tumorales pueden desarrollar resistencias mediadas por exosomas que contienen proteínas de resistencia a múltiples fármacos (MDR) (23).
2. Radioterapia: la hipoxia tumoral disminuye la eficacia de la radioterapia, ya que reduce la generación de especies reactivas de oxígeno (ROS), cruciales para inducir daño al ADN tumoral (24,25).
3. Inmunoterapia: la expresión de PD-L1 por parte de las células tumorales y TAMs inhibe la activación de linfocitos T (26).
Además, los Tregs y el metabolismo alterado del tumor (como el aumento en el consumo de glucosa) crean un entorno inmunosupresor que favorece la progresión y metástasis tumoral (27).
D. Estrategias terapéuticas
- Reprogramación de TAMs: transformar TAMs del fenotipo M2 al M1 mediante inhibidores de CSF-1R o citoquinas como IFN-γ (28).
- Modulación de la ECM: enzimas como hialuronidasas reducen la rigidez de la ECM, mejorando la penetración de los fármacos (29).
- Terapias combinadas: integrar inhibidores de checkpoint inmunitarios (anti-PD-1/PD-L1) con agentes antiangiogénicos ha mostrado eficacia al superar las barreras inmunosupresoras (30).
- Bloqueo de factores inmunosupresores: inhibidores de TGF-β y GDF-15 están en desarrollo para neutralizar las señales pro tumorales dentro del TME (31,32).
E. Perspectivas futuras
Figura 2. Microambiente tumoral y sus interacciones. Imagen generada con IA: ChatGPT4-DALL-E.
En la figura 2 se observan los componentes celulares del TME (TAMs, Tregs, CAFs y células endoteliales), sus interacciones claves (señalización VEGF, IL-10, TGF-β) y las barreras físicas y químicas (ECM, hipoxia).
La comprensión del TME está avanzando rápidamente, impulsando el desarrollo de nuevas estrategias terapéuticas. Las terapias dirigidas al TME tienen el potencial de transformar el manejo clínico del cáncer, particularmente en tumores resistentes. Además, las técnicas ómicas, como la proteómica y la transcriptómica, están permitiendo una caracterización más precisa del TME, facilitando el diseño de terapias personalizadas (33,34).
CONCLUSIONES
La investigación sobre el microambiente tumoral (TME) revela su papel crucial en la progresión del cáncer y la resistencia a tratamientos.
La complejidad de las interacciones entre los diversos componentes del TME, incluidos las células inmunes, fibroblastos, células endoteliales y la matriz extracelular, subraya la necesidad de enfoques integrados y multifacéticos en la terapia del cáncer.
Estrategias terapéuticas que modulan el microambiente tumoral podrían revolucionar la efectividad del tratamiento oncológico, destacando la necesidad de enfoques personalizados en el manejo del cáncer.
DECLARACIÓN DE CONFLICTOS DE INTERESES
Los autores no reportan ningún conflicto de interés. El estudio se realizó con recursos propios de los autores y/o la institución a la que representan.
Uso de IA: En esta revisión, generamos la imagen de la figura 2 utilizando una herramienta de Inteligencia Artifical: ChatGPT4-DALL-E. La imagen se emplea para ilustrar ciertos conceptos. Hemos verificado que la imágen es precisa y representativa de los datos y teorías discutidos en el artículo.
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CONTRIBUCIONES AL MANUSCRITO:
(a) Concepción; diseño; análisis de datos; interpretación y discusión de resultados; redacción; revisión crítica.
(b) Diseño; redacción; interpretación y discusión de resultados; revisión crítica y aprobación de la versión final.
NOTA: este artículo fue aprobado por el Comité Editorial.