INTRODUCCIÓN
Púrpura trombocitopénica trombótica
(PTT) es una
microangiopatía trombótica (MAT) rara y potencialmente mortal, relacionada con
una deficiencia grave de ADAMTS-13, proteasa que escinde el factor von
Willebrand (FVW). Esta deficiencia suele ser inmunomediada, y estar relacionada
con la presencia de autoanticuerpos anti-ADAMTS-13. Estos anticuerpos pueden
ser neutralizantes (es decir, que inhiben la actividad proteolítica de
ADAMTS-13) o no neutralizantes (por interferir en la unión de ADAMTS-13 al FVW
o provocar un aclaramiento aumentado de la proteasa) (1,2).
El FVW es una gran proteína
multimérica producida por células endoteliales que están involucradas en la adhesión
plaquetaria en zonas de lesión vascular. Inicialmente se libera de las células endoteliales
y se une a la membrana celular luminal como FVW extremadamente grande
(ultralarge -UL) el cual es segmentado por la ADAMTS-13. En ausencia de esta
proteasa los multímeros UL de FVW no son degradados y se unen a las plaquetas
iniciando la formación de microtrombos que obstruyen la circulación generando
isquemia y anemia hemolítica microangiopática (3).
En niños el manejo suele ser
complejo, dificultando su temprano diagnóstico. En PTT inmune de la infancia la fiebre
y los síntomas neurológicos son frecuentes, mientras que la lesión renal o
cardíaca son poco comunes.
A nivel de laboratorio las
características más importantes son trombocitopenia, anemia hemolítica
microangiopática, esquistocitos en sangre periférica, así como una actividad de
ADAMTS-13 menor a 10 UI/dl y autoanticuerpos anti-ADAMTS-13 positivos en el
momento del diagnóstico.
En el Registro Nacional Frances
de PTT la edad media de presentación en niños es de 12 años, predominando el
sexo femenino y la etiología idiopática.
Los scores de predicción de PTT
inmune no están validados para su uso en población infantil, siendo la
dosificación de ADAMTS-13 el único marcador biológico capaz de confirmar el
diagnóstico y predecir recaídas (1).
CASO CLÍNICO
Paciente de 11 años, sexo
masculino. Antecedentes
personales: buen crecimiento y desarrollo. Sin antecedentes patológicos a
destacar. Ingresa a emergencia por pancitopenia constatada en hemograma
solicitado en policlínica periférica, donde consultó por hematomas fáciles de 2
semanas de evolución, sin otros sangrados. Al examen físico se destaca
equimosis en región malar derecha, petequias y equimosis de 5 cm a nivel de
cresta iliaca derecha y equimosis evolucionadas en miembros inferiores. Sin
elementos de focalidad neurológica. Sin cuadros infecciosos.
De la paraclínica de ingreso
destaca hemoglobina de 9,6 g/dl normocítico/normocrómica, plaquetas menores a
40.000/mm³ estimadas en lámina, leucocitos 4,6/mm³, crasis normal, lactato
deshidrogenasa (LDH) 585 U/dl, bilirrubinas totales (BT) 1mg/dl, test de Coombs
directo (TCD) negativo, función renal normal, radiografía de tórax normal,
ecografía de abdomen normal.
Ingresa a sala de pediatría con
planteo de pancitopenia, para estudio y tratamiento. En las siguientes 2
semanas se descartó la insuficiencia medular de causa congénita o adquirida,
habiendo recibido en este periodo de tiempo reposición con concentrados
plaquetarios y glóbulos rojos. Se inició tratamiento con corticoides a altas
dosis e Inmunoglobulina polivalente.
Dada la ausencia de respuesta
terapéutica y la aparición de esquistocitos del 5% en lámina periférica, se
consulta Medicina Transfusional, con planteo de PTT. Se actualizan estudios de
laboratorio y se coordina el inicio de recambios plasmáticos terapéuticos (RPT)
de forma inmediata. En este punto de su evolución destaca de la paraclínica:
Hemoglobina:
9,6
g/dl.
Plaquetas: 10.000/mm3.
Tiempo
de Protrombina: 98%.
INR: 1,01.
APTT: 32 seg.
Fibrinógeno:
364
mg/dl.
BT: 2,61 mg/dl.
Bilirrubina
indirecta (BI): 2,02 mg/dl. Función
renal: normal.
Se solicita a laboratorio externo
dosificación de ADAMTS-13 y rastreo de inhibidor de ADAMTS-13. Se inician RPT
de forma inmediata, aun sin contar con los resultados de la dosificación de ADAMTS-13
y el rastreo de inhibidor de ADAMTS-13, siguiendo las recomendaciones de las
guías de la American Society for Apheresis (ASFA), en las cuales se establece
para esta patología una categoría I (recomendación alta) con grado de
recomendación 1A (alto nivel de evidencia), teniendo como objetivo con este
tratamiento lograr niveles adecuados de la proteasa ADAMTS-13 a la vez que
eliminar los anticuerpos circulantes anti-ADAMTS-13.
Se utilizó como liquido de
reposición plasma fresco, recambiando 1 volemia por procedimiento,
presentándose buena tolerancia a los mismos. Se realizaron RPT de forma diaria
durante 16 días, recibiendo tratamiento concomitantemente con corticoides y
rituximab (375 mg/mt2 semanal por 4 semanas), suspendiéndose los RPT
al lograr durante dos días consecutivos valores de recuento plaquetario mayores
a 150.000/mm3 y LDH normal. Al tercer día de suspendidos los
recambios se constata una caída brusca del recuento plaquetario a valores de
83.000/mm3, reinstalándose los mismos de forma diaria por 5 días y
dado un ascenso sostenido de los valores hasta cifras superiores a 150.000/mm3,
se decide un último procedimiento a las 48 horas, persistiendo el ascenso del
recuento plaquetario y dándose por finalizados los mismos.
DISCUSIÓN
En la medida que se fueron agregando
un mayor número
de pacientes a los registros se vio que el 4% de pacientes con PTT
correspondían a menores de 18 años, siendo que la prevalencia general de la
enfermedad es de 5-13/1.000.000 de habitantes. Esto evidencia lo raro de su
presentación en población pediátrica (1).
Si bien el PLASMIC Score no fue
diseñado específicamente para su aplicación en pediatría, resulta una
herramienta útil, permitiendo una sospecha diagnóstica e inicio de tratamiento
precoz, por lo que su aplicación impactaría de forma positiva en la sobrevida.
Al momento del ingreso y
aplicando el PLASMIC Score, presentó un riesgo intermedio como se observa en la
tabla 1.
Dada la ausencia de sospecha
del planteo de MAT/PTT, por la muy baja prevalencia en esta etapa de la vida,
siendo que además nunca presentó elementos de focalidad neurológica, compromiso
renal o antecedentes infecciosos, se indicó reposición con concentrados
plaquetarios, no obteniéndose ascenso del recuento del mismo. A los 14 días de
ingresado, agrega ascenso de las BT a 2,61 mg/dl a expensas de BI de 2,02 mg/dl
y esquistocitos del 5%. Aplicando nuevamente PLASMIC Score con estos valores,
pasó a un riesgo alto por lo cual se planteó diagnóstico clínico de MAT/PTT.
La medición de la
actividad de ADAMTS-13 sella el diagnóstico de PTT, pero no se obtiene de forma
inmediata en nuestro medio, pudiéndose demorar días o semanas en contar con
dicho resultado. El PLASMIC Score con riesgo intermedio o alto nos puede
inducir a una sospecha diagnóstica temprana, llevándonos a solicitar una
dosificación de ADAMTS-13 de forma precoz, no retrasando el inicio de
tratamiento con RPT.
Las guías ASFA (4)
en su última revisión del 2023, recomiendan la realización diaria de RPT hasta
lograr recuentos plaquetarios > 150.000/mm3 y LDH próxima a valores normales
durante al menos 2 o 3 días consecutivos, pero establece la posibilidad de que
se continúen los mismos, realizándose 3 veces por semana en la primera semana,
2 veces por semana la segunda semana y luego 1 vez por semana.
No obstante, en
una revisión en 2020, no se encontró que esto redujera el riesgo de
exacerbaciones en PTT. Es por ello que para este paciente se condujo a la
suspensión del procedimiento al arribo y mantenimiento por 48 horas de cifras
de 150.000/ mm3 plaquetas. Pasadas 72 horas de suspendidos los recambios, estas
cifras cayeron rápidamente, por lo que se debieron retomar de forma diaria
hasta lograr nuevamente el objetivo, finalizando con un último y definitivo RPT
a las 48 horas de logrado el mismo (figura 1).
Este caso nos hace
plantear la necesidad de tener presente este diagnóstico en niños, aun siendo
tan raro en edad pediátrica, y contar con una herramienta de puntuación
(score), que, si bien no es específica, es útil para esta aproximación,
permitiendo un abordaje terapéutico temprano, previo incluso a la aparición de
esquistocitos.
Figura
1. Secuencia de tratamientos que se realizaron en el paciente
desde su ingreso asociándolo con el recuento plaquetario, marcándose el inicio
de RPT (recambio plasmático terapéutico) de forma diaria desde el día 14 (día
de planteo de diagnóstico de PTT). Flechas amarillas días en que se realizó
reposición con concentrados plaquetarios, previo planteo de PTT.
Tabla 1. PLASMIC Score y
paraclínica inicial.
|
Parámetro |
Resultado |
Score |
Valores iniciales del paciente |
|
|
|
|
|
|
|
|
Recuento
Plaquetario |
<30.000 |
1 |
<40.000 |
0 |
|
Creatinina |
<2,0 |
1 |
0,6 |
1 |
|
INR |
<1,5 |
1 |
1,05 |
1 |
|
VCM |
<90 |
1 |
88 |
1 |
|
Hemolisis |
Cualquiera-
Reticulocitos >2,5%: - Heptaglobina
indetectable - B.
Indirecta >2 mg/dl |
1 |
No |
0 |
|
No
Cáncer activo |
|
1 |
No |
1 |
|
No
Antecedente de TCM o Trasplante
de órgano sólido |
|
1 |
No |
1 |
|
Clasificación |
Riesgo
Bajo Riesgo
Intermedio Riesgo
Alto |
0-4 5 6-7 |
TOTAL |
5 |
DECLARACIÓN
DE CONFLICTOS DE INTERESES
Los autores no reportan ningún
conflicto de interés. El estudio se realizó con recursos propios de los autores
y/o la institución a la que representan.
No uso de IA: los autores declaran que no se utilizó Inteligencia
Artificial para la conceptualización o redacción de este artículo.
DECLARACIÓN
ÉTICA
Se obtuvo el consentimiento
informado por escrito de la persona para la publicación de cualquier imagen o
dato potencialmente identificable incluido en este artículo. Se obtuvo el
consentimiento informado por escrito del paciente para la publicación de este
caso clínico.
REFERENCIAS
(1) Joseph A, Joly BS, Picod
A, Veyradier A, Coppo P. The Specificities of Thrombotic
Thrombocytopenic Purpura at extreme ages: A Narrative Review. J Clin Med 2023;
12(9):3068. https://doi.org/10.3390/jcm12093068 PMID: 37176509; PMCID:
PMC10179719.
(2) Tsai HM, Lian EC.
Antibodies to von Willebrand factor- cleaveling protease in acute thrombotic
thrombocytopenic purpura. N Engl J Med 1998 Nov 26; 339(22):1585-94. https://doi.org/10.1056/NEJM199811263392203 PMID: 9828246; PMCID:
PMC3159001.
(3) Fujikawa K, Suzuki H, McMullen
B, Chung D. Purification
of human Von Willebrand factor cleaving protease and its identificationas a new
member of the metalloproteinase family. Blood 2001 Sep 15; 98(6):1662-6. https://doi.org/10.1182/blood.v98.6.1662 PMID: 11535495.
(4)
Connelly-Smith L, Alquist CR, Aqui NA, Hofmann JC, Klingel R, Onwuemene OA, et al. Guidelines on the use of
therapeutic apheresis in clinical practice - evidence-based approach from the
writing committee of the American Society for apheresis: The ninth Special
Issue. J Clin Apher 2023; 38(2):77-278. https://doi.org/10.1002/jca.22043 PMID: 37017433.
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CONTRIBUCIONES
AL MANUSCRITO:
(a) Diseño, adquisición y
análisis de datos, interpretación y discusión de resultados, redacción, revisión
crítica y aprobación de la versión final.
(b) Diseño, adquisición y
análisis de datos, interpretación y discusión de resultados, redacción, y
revisión crítica.
(c) Concepción, diseño,
adquisición y análisis de datos, interpretación y discusión de resultados,
redacción y revisión crítica.
(d) Adquisición y análisis de
datos, interpretación y discusión de resultados, redacción y revisión crítica.
(e) Diseño, interpretación y
discusión de resultados, redacción y revisión crítica.
(f) Adquisición y análisis de
datos, interpretación y discusión de resultados y revisión crítica.
NOTA: este artículo fue aprobado por el Comité Editorial.
Comité de Ética y Científico de Investigación en Seres
humanos (CECISH). Nota Nº 03.