CARCINOMAS NEUROENDOCRINOS
Tte.1º (M) Robinson Rodríguez - Tte.2º(M) Susana González - Tte.2º(M) Matilde Gericke
ONCOLOGIA
CARCINOMAS NEUROENDOCRINOS
Revisión de la literatura y presentación de 20 casos
Tte. 1º (M) Robinson Rodríguez
Tte. 2º (M) Susana González
Tte. 2º (M) Matilde Gericke
Servicio de Oncología Clínica del Hospital de Clínicas
RESUMEN
PALABRAS CLAVE: Carcinomas neuroendócrinos, carcinoides, oat cell no de pulmón.
Las neoplasias neuroendócrinas se originan en el amplio y disperso sistema neuroendócrino derivado de la cresta
neural. Se clasifican en grupo 1 o epiteliales (carcinomas neuroendócrinos) y grupo 2 o neurales. Se revisa la literatura y
se presenta la evolución y el tratamiento de 20 casos de carcinomas neuroendócrinos. Los extremos de la biología y
comportamiento clínico lo integran el carcinoide típico de apéndice y pulmón de comportamiento indolente y el
carcinoma a células pequeñas (oat cell) muy agresivo.
Correspondieron al sexo Femenino: 12 y al Masculino: 8. Edad media: 51 años (14 a 72). Tres presentaron síndrome
carcinoide (diarrea 2, flushing y diarrea 1). Un paciente con carcinoma neuroendócrino (CNE) de ovario presentó
síndrome de Cushing. Cinco presentaron secreción anormal de 5 HIAA en orina. En tubo digestivo se localizaron 8
carcinoides, 2 CNE, 4 oat cell de esófago. Los otros casos fueron 1 carcinoide de pulmón, 1 carcinoide mucosecretante
de mama, 1 CNE de ovario, 2 carcinoides y un oat cell de primitivo desconocido.
SUMMARY
KEYWORDS: Neuroendocrine carcinomas, carcinoids, non lung oat-cell.
The neuroendocrine neoplasias have their origin in the neuroendocrine system, widely located which is derivation of
the neural crest. It is classified in: group 1 or epithelial (neuroendocrine carcinomas) and group 2 or neural. A literature
review is perfomed. Evolution and treatment of 20 cases of neuroendocrine carcinomas are presented. Both end points
of the biology and clinical evolution are represented by the lung and apendicular carcinoid with a very indolent up-come
and the very agressive oat cell carcinoma.
Twelve were female and 8 males. Mean age: 51 years (14-72). Three patients developed carcinoid syndrome
(diarrhea, flushing and diarrhea 1). One patient with an ovarian neuroendocrine tumour developed a Cushing’s
syndrome. Five presented increased urinary excretion of 5 HIAA. In the digestive tract were originated 8 carcinoids, 2
neuroendocrine carcinomas and 4 esophageal oat cell carcinomas. The others were: 1 lung carcinoid,
1 mucosecretant carcinoid of the breast, 1 neuroendocrine carcinoma of the ovary and 2 carcinoids and 1 oat cell of
unknown primary.
I. INTRODUCCION
Las neoplasias neuroendócrinas se originan en el
amplio y disperso sistema neuroendócrino. Este
concepto fue desarrollado por Feyrter en el año 1938
(1); 35 años más tarde Pearse lo designó como
sistema APUD (Aminas precursoras de síntesis y
descarboxilación) (2); a lo largo del aparato digestivo, a
las células que componen este sistema se las
denomina células de Kultschitzky.
Estos tumores se caracterizan por presentar
potencial función secretoria, produciendo hormonas y
aminas biógenas, siendo la ACTH una de las hormonas
más frecuentemente detectada y la que más
frecuentemente produce síntomas, aunque también se
detectan serotonina y sus derivados, gastrina,
glucagón, insulina, calcitonina, somastotatina, etc. (3).
Esta secreción de péptidos activos puede generar
síntomas incapacitantes, aún antes de la sospecha
diagnóstica (4), pero generalmente su curso es
indolente y sólo producen péptidos luego de
prolongados períodos de inactividad (5) o cuando dan
metástasis. Las características morfológicas celulares
son similares, presentando en su citoplasma gránulos
secretorios que se ponen de manifiesto con técnicas de
tinción de plata o con microscopía electrónica.
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Doi: http://dx.doi.org/10.35954/SM1998.20.1.6
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1. Clasificación:
Para los tumores neuroendócrinos, recientemente
se ha propuesto la siguiente división (3):
1) Carcinomas neuroendócrinos (CNE), que sustituye a
la denominación anterior de grupo 1 o epiteliales, que
incluyen: adenomas bronquiales, carcinoide atípico,
carcinoma de células de Kultschizky, argentafinoma,
apudoma, carcinoma endócrino atípico, carcinoma oat
cell, carcinoma medular de tiroides, carcinoma cutáneo
de células de Merkel.
A su vez estos pueden ser:
grado 1 - bien diferenciados
grado 2 - moderadamente diferenciados
grado 3 - pobremente diferenciados
2) Tumores neurales o del grupo 2, que incluyen:
neuroblastoma, esthesioneuroblastoma, neuroblastoma
olfatorio, meduloblastoma, pineoblastoma, retino-
blastoma, paraganglioma, feocromocitoma, quemo-
dectoma y tumor del glomus yugular.
Todos ellos son, al menos, potencialmente
malignos, independientemente si pertenecen al primero
o al segundo grupo. En algunos subgrupos, como son
los carcinoides, paragangliomas, feocromocitoma, no
se puede confiar en las características macroscópicas
o microscópicas para predecir si van a ser agresivos o
inocuos, por lo tanto el término benigno debe ser
erradicado, aún cuando los clásicos carcinoides
bronquiales o de apéndice, que generalmente se
denominan de bajo grado, pueden dar metástasis.
En este trabajo nos vamos a referir a los tumores
del grupo 1, es decir a los carcinomas neuroendócrinos
y en especial a los tumores carcinoides por ser los más
frecuentes.
2. Epidemiología:
Los tumores neuroendócrinos representan
aproximadamente un 2 % a 3% de todas las neoplasias
malignas gastrointestinales (6). La incidencia de los
tumores carcinoides en la población general es de 1,5
casos por 100.000 habitantes y a nivel de las
neoplasias del aparato gastrointestinal representa el
1,5 %.
En cuanto a la edad promedio de presentación de
los tumores carcinoides, se encuentra entre los 50 a 70
años, pero se ha visto entre los 10 y 93 años, siendo
en la infancia una entidad rara (7).
3. Etiología:
La etiología precisa no es bien conocida. Varios
autores han demostrado que las neoplasias endócrinas
múltiples son transmitidas de modo autosómico
dominante con alteraciones a nivel de las bandas 11 a
13 (8). Esta alta incidencia de delecciones
cromosómicas que implican a las bandas 11 a 13,
sugiere que esta región es importante en la
oncogénesis de los tumores neuroendócrinos.
A diferencia de los tumores neurales, que tienen
independientemente de su ubicación una traslocación
uniforme cromosómica, los carcinomas neuroendó-
crinos varían de acuerdo a la localización, así mientras
el carcinoma a células pequeñas de pulmón está
relacionado etiológicamente al tabaco y tiene una
delección característica del brazo corto del cromosoma
3, las demás neoplasias esporádicas, idénticas a estos,
aparecen en cualquier sitio sin esta característica
cromosómica particular, ni vinculada a un agente
etiológico específico.
4. Histología:
Los tumores carcinoides se clasifican por sus
patrones de crecimiento histológico; actualmente está
en vigencia la clasificación histológica de Soga y
Tazawa (9):
Tipo A: Tumores con patrón de crecimiento con
centros sólidos nodulares y cordones periféricos
invasivos.
Tipo B: Tumores con patrón de crecimiento trabecular
o estructura columnar, formando a menudo patrones
anastomótico
Tipo C: Tumores con patrón tubular, acinar o estruc-
turas en rosetas.
Tipo D: Tumores con estructuras indiferenciadas o
atípicas.
Tipo Mixto: Tumores con estructuras mixtas de
cualquier combinación de las anteriores.
Las células tumorales son de aspecto similar en
todos los tipos anteriormente descriptos, presentando
citoplasma con gránulos secretorios que se evidencian
con la microscopía electrónica, núcleos redondeados u
ovales con cromatina densa. Hay mínima actividad
mitótica, atipía celular o pleomorfismo nuclear, excepto
en los tumores indiferenciados.
Las características histológicas de los tumores
neuroendócrinos, sin embargo, pueden ser
inadecuadas para predecir el comportamiento clínico
maligno.
La infiltración de los órganos o estructuras
adyacentes, metástasis a los ganglios linfáticos
regionales o al hígado, usualmente sustenta la
naturaleza maligna del tumor.
5. Patología y Clínica:
Los tumores carcinoides sintetizan numerosas
aminas bioactivas, péptidos como la enolasa neuronal
específica (NSE), 5 hidroxitriptamina (5HT), 5
hidroxitriptofano (5HTP), sinaptofisina, cromogranina A,
B, C, y otros péptidos como insulina, hormona del
crecimiento, ACTH, neurotensina, hormona melanocito
estimulante (MSH), gastrina, péptido pancreático,
calcitonina, sustancia P, y otras taquininas.
De todos los marcadores de tumores
neuroendócrinos, la tinción especial para NSE, es la
que da positivo en el 100 % de los casos (7),
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cromogranina A en el 92 %, tinción de Grimelius 75 % y
sinaptofisina 50 %.
Los carcinoides se desarrollan más frecuentemente
en cuatro sitios: bronquios, apéndice, recto y yeyuno-
ileon. Los más frecuentes son los de apéndice (40 %);
el sitio más común extraapendicular es el intestino
delgado (27 %), recto (13 %), bronquio (11,5 %). La
distribución de los tumores hallados en series
quirúrgicas o clínicas difieren marcadamente de las
encontradas en las autopsias. En autopsias más del 76
% de todos los carcinoides eran de yeyuno-ileon,
mientras que baja al 25 % los tumores descriptos en
las series clínicas o quirúrgicas, demostrando que la
mayoría de los carcinoides de intestino delgado, son
clínicamente silentes.
Una de cada 200 a 300 apendicectomías tiene un
carcinoide en la pieza extraída. La mayoría ocurre en la
punta del apéndice, 90 % es menor de un cm. y no dan
metástasis; el 50 % de los tumores entre uno y dos cm.
dan metástasis a los ganglios linfáticos.
Los carcinoides de intestino delgado pueden ser
múltiples; 87 % se presentan dentro del ileon, 40 % a
dos cm de la válvula ileo-cecal. Los tumores primarios
tienden a permanecer pequeños, si se evaden a los
ganglios locales provocan una marcada reacción
fibrótica, presentándose clínicamente como una
obstrucción de intestino delgado o infarto mesentérico.
Las metástasis más frecuentes son a nivel de hígado y
hueso.
La incidencia de las metástasis de los tumores
carcinoides depende del tamaño de la lesión primaria;
los tumores menores de un cm. raramente dan
metástasis, mientras que los mayores de dos cm. casi
siempre las dan.
Los carcinoides colo-rectales, la mayoría se
encuentran limitados al colon sigmoides y recto.
Los carcinoides bronquiales han aumentado en los
últimos diez años de un 10 % a un 30 %, presentando
un pronóstico pobre, con un elevado número de
mitosis, pleomorfismo nuclear, patrón de crecimiento
indiferenciado e invasión linfática.
El carcinoide gástrico, se ha hallado con una
frecuencia incrementada en pacientes con causa
variada de hipergastrinemia como anemia perniciosa,
gastritis crónica atrófica y síndrome de Zollinger-Elisson
(10-13).
Estos tumores raramente dan metástasis a
distancia; parecen tener una diferencia marcada en el
comportamiento del crecimiento con los tumores
llamados esporádicos, los que crecen
independientemente del estado de hipergastrinemia y
que son francamente malignos (14).
La mayoría de los tumores carcinoides son
endocrinológicamente inactivos.
Los pacientes afectados pueden presentar
apendicitis, obstrucción intestinal, o el hígado doloroso
y agrandado a causa de las metástasis (15).
6. Síntomas de los carcinoides endocrinológica-
mente activos:
El síndrome carcinoide generalmente implica la
presencia de metástasis. Se caracteriza por ataques de
rubor, crisis de broncoespasmo, diarrea acuosa,
calambres abdominales, hipotensión, telangiectasia
facial, lesiones de la mucosa oral y piel similares a la
pelagra, insuficiencia cardíaca derecha asociada con
signos de afectación de la válvula tricuspidea (16).
La distinción entre síndrome carcinoide indolente y
el síndrome carcinoide maligno se basa en la severidad
de los síntomas (17). La severidad del síndrome parece
relacionarse con el tamaño tumoral, con el nivel de
excresión urinaria de ácido 5 hidroxi indol acético
(HIAA) y el grado de disfunción hepática causado por la
metástasis o por el drenaje de la circulación tumoral en
la circulación sistémica (18). Los ataques pueden
aparecer espontáneamente o pueden ser precipitados
por el estrés, la ingesta de alcohol, el ejercicio, la
comida o la palpación vigorosa del hígado que contiene
depósitos metastásicos.
Péptidos variados están implicados como
causantes del síndrome; el agente principal parece ser
la serotonina, también estarían implicados la sustancia
P, histamina, bradiquinina, kalicreína y las prostaglan-
dinas que podrían jugar un rol menor.
Este síndrome, generalmente se presenta en los
tumores gastrointestinales cuando existen metástasis a
nivel hepático, no siendo así para los carcinoides
extraintestinales.
Las metástasis hepáticas, frecuentemente alcanzan
tamaños mayores que el tumor primario y pueden
producir grandes cantidades de serotonina y 5 HTP;
además los productos de las metástasis son liberados
a la circulación sistémica por las venas hepáticas, sin
degradación metabólica (16).
El lugar más común de las metástasis son los
ganglios linfáticos regionales, hígado, pulmón, huesos
y cavidad peritoneal.
La causa más frecuente de muerte en estos
pacientes es la falla hepática y sólo en un 10 % de los
casos la falla cardíaca; a pesar de que más del 50 %
de estos pacientes presenta un compromiso cardíaco
(17).
La excresión urinaria de 5 HIAA, puede servir como
un marcador útil en el monitoreo del curso de la
enfermedad y la respuesta al tratamiento (5).
La serotonina es un producto del metabolismo del
triptofano y es metabolizada a 5 HIAA; los valores
normales excretados son inferiores a 9 mg en 24 horas.
Existen otras causas de excresión elevada de 5
HIAA además del síndrome carcinoide:
a) Otros tumores productores de 5 HIAA, como los
biliares, islotes pancreáticos, carcinoma medular de
tiroides, etc.
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b) Ingesta dietética de nueces, kiwi, plátanos, ananá,
dentro de las 48 horas anteriores a la recolección de la
orina.
c) Entre los medicamentos que deben suspenderse un
día antes, se encuentra la guaifenesina,
acetaminofeno, salicilatos, L-Dopa, etc.
d) Los síndromes de mal absorción: enfermedad
celíaca, enfermedad de Whipple y esprue tropical.
Los tumores carcinoides poseen receptores de alta
afinidad para la somastotatina (87 %); estos receptores
están presentes en el tumor primario y en las
metástasis. Recientemente se introdujo la octreotida
marcada (análogo sintético de la somastotatina) para la
localización de los tumores carcinoides, especialmente
en los casos indetectables por otros métodos, por
ejemplo tumores muy pequeños (19).
La sobrevida depende de la localización del tumor
primario y de su extensión.
7. Tratamiento:
Cuando es posible, el tumor localizado debe ser
completamente resecado, porque este es el único
tratamiento potencialmente curativo para el tumor
carcinoide (20). La resección quirúrgica puede curar
más del 90 % de los tumores menores de 1 cm y
aproximadamente el 20 % a 25 % de los pacientes con
invasión linfática.
En el caso de tumores muy anaplásicos debe
asociarse la quimioterapia.
En el caso de los raros tumores a células pequeñas
tipo "oat cell", al igual que su símil de pulmón,
conceptualmente debe considerarse como una
enfermedad sistémica y dada su quimio y
radiosensibilidad deberían ser tratados con una
estrategia similar al cáncer a células pequeñas de
pulmón.
El principio más importante del tratamiento de los
tumores carcinoides metastásicos es el control. En
vista del curso indolente de estos tumores es prudente
no realizar tratamientos específicos en pacientes
asintomáticos o parcialmente sintomáticos;
controlándose clínicamente cada tres meses.
Los pacientes sintomáticos o aquellos con falla
inminente de órgano, deben ser tratados. El tratamiento
está dirigido a manejar la expansión tumoral y la
hipersecreción hormonal.
Los pacientes con tumores endocrinológicamente
activos tienen un riesgo especialmente aumentado de
presentar complicaciones si se someten a cualquier
tipo de procedimiento que requiera anestesia.
La Radioterapia, se utiliza para paliar el dolor
producido por las metástasis, fundamentalmente a nivel
óseo y a veces en algunas situaciones de metástasis
hepáticas que no responden a otros tratamientos. No
obstante, los tumores carcinoides son relativamente
radioresistentes (15).
Tiene una indicación formal en el tratamiento
combinado de aquellos tumores muy indiferenciados
tipo oat cell.
La Quimioterapia, se utiliza en fases más tardías
de la enfermedad. Se ha utilizado la quimioterapia en
diversas combinaciones con 5 fluorouracilo,
estreptozocina, ciclofosfamida, adriamicina y cisplatino.
Por la refractariedad del tumor a las drogas citotóxicas,
no hay una quimioterapia sistémica estándar para los
pacientes con tumores carcinoides metastásicos. El 5
fluoruracilo, la estreptozocina y la adriamicina, son
consideradas las drogas más activas (21).
La Poliquimioterapia para pacientes con tumores
carcinoides, se caracteriza por presentar poca
respuesta (menor del 35 %), corta duración de la
respuesta (menos de nueve meses) y remisiones
completas raras (17).
La variante anaplásica de los carcinoides, así como
los otros tipos de carcinomas neuroendócrinos
agresivos, pueden responder mejor a la combinación
de etopósido y cisplatino (22).
La Octreotida, puede producir disminución del
síndrome carcinoide (23, 24). Este análogo sintético de
la somastotatina, tiene mayor vida media, permitiendo
un manejo práctico del paciente. Su eficacia se basa en
inhibir la síntesis y liberación de varios péptidos
producidos por las células neuroendócrinas. La
respuesta a la octreotida está relacionada con la
presencia de receptores de somastotatina en el tumor
(25).
La dosis de inicio recomendada es de 50 mg cada 8
horas en forma s/c; los pacientes deben ser
controlados cada 2 a 3 semanas para ajustar la dosis,
sin embargo hay pacientes que requieren dosis
mayores. La duración media de la respuesta es de un
año. A pesar que la droga es bien tolerada por
períodos prolongados, puede producir efectos tóxicos,
incluyendo esteatorrea, intolerancia a la glucosa,
naúseas, vómitos, dolor en el sitio de punción y
retención de agua. Esta droga permite una excelente
paleación de los síntomas y ofrece al paciente una
mejor calidad de vida.
El Interferón, es producido por los leucocitos en
respuesta a varios estímulos tales como virus,
bacterias, drogas tóxicas y citoquinas. Son mediadores
en algunas respuestas biológicas. Un posible
mecanismo de acción es inhibir directamente la
proliferación de las células tumorales y la síntesis
hormonal (26). Reduce los niveles de los marcadores
tumorales y hasta el tamaño tumoral. Algunos estudios
cuestionan la eficacia del interferón en el tratamiento
de los carcinoides metastásicos (27).
Los interferones usados actualmente son obtenidos
por ingeniería genética recombinante. Estudios
recientes serían en favor del uso del interferón alfa 2 b.
8. Casuística:
En este trabajo, presentamos la evolución y el
tratamiento de 20 casos clínicos de carcinomas
neuroendócrinos, de los cuales 12 pertenecen al sexo
femenino y 8 al sexo masculino, siendo la edad media
de presentación de 51 años, aunque las edades oscilan
entre los 14 y 72 años, lo cual coincide con la revisión
de la literatura. De todos ellos, tres presentaron
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síndrome carcinoide, dos pacientes presentaron diarrea
y un paciente diarrea y flushing. El síntoma
predominante fue la diarrea.
Cinco pacientes presentaron una excreción urinaria
anormal de 5 HIAA (25 %). Un paciente con carcinoma
neuroendócrino de ovario, presentó un síndrome de
Cushing, por secreción ectópica de ACTH al final de la
evolución de la enfermedad, luego de múltiples
recidivas y otros tantos tratamientos sistémicos de
quimioterapia.
La localización más frecuente fue a nivel del tubo
digestivo (70 %), de los cuales ocho fueron tumores
carcinoides, dos carcinomas neuroendócrinos y cuatro
carcinomas oat cell de esófago.
Los otros casos fue un carcinoide de pulmón, un
carcinoide mucosecretante de mama, un carcinoma
neuroendócrino de ovario. Hubo dos carcinoides y un
carcinoma oat cell de primitivo desconocido.
Los extremos de la biología y comportamiento
clínico lo integran el carcinoide típico de apéndice y
pulmón, de comportamiento indolente. En el otro
extremo se encuentra el carcinoma a células pequeñas
(oat cell) de esófago en nuestra casuística, muy
agresivos, como lo es esta variedad normalmente en
cualquier sitio del organismo, siendo como es bien
conocido, más frecuente a nivel de pulmón, donde
representa el 20 % a 25 % de los cánceres de pulmón.
Los tratamientos efectuados fueron
fundamentalmente: la cirugía, para los tumores
carcinoides y los carcinomas neuroendócrinos sin otra
tipificación. Los carcinomas oat cell de esófago fueron
tratados con combinaciones de quimioterapia y
radioterapia. En estos casos, cuando se conoce la
histología antes de iniciar el tratamiento, debería
usarse los mismos planes de tratamiento empleados en
el oat cell de localización pulmonar.
Se emplearon combinaciones diferentes de
quimioterapia para los tumores que se presentaron
diseminados o que recayeron durante la evolución.
Globalmente, los mayores intervalos libres de
enfermedad y sobrevida lo presentaron los tumores
carcinoides, donde en algunos casos podemos hablar
de curación, dado el tiempo transcurrido y que no han
presentado recidiva.
Los cuatro pacientes con carcinoma oat cell de
esófago han fallecido con un intervalo libre de
enfermedad de 7,5 meses (0 a 20 meses) y una
sobrevida media de 12 meses (1 a 24 meses). Es decir
que esta variedad a pesar de ser muy quimio y
radiosensible, generalmente se disemina, llevando a la
muerte del paciente, no obstante la buena respuesta
inicial, que incluso puede ser completa.
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