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RESUMEN
La elaboración de productos farmacéuticos implica
un meticuloso control de cada etapa del proceso
ya que el público objetivo constituye una población
vulnerable. Es fundamental asegurar la limpieza
de los equipos de fabricación a efectos de evitar
la contaminación cruzada. Se validó la limpieza de
equipos de fabricación de comprimidos. Se dividió
el proceso en compresión previa granulación vía
húmeda y compresión directa, a partir del estu-
dio de riesgo se seleccionó el activo Trimetoprim
en el producto Sulfaprim o Sulfaprim fuerte para
granulación vía húmeda y el activo Bromazepan
en el producto Bromazepan 6 D.N.S.FF.AA. para
compresión directa. Se aplicó el procedimiento de
limpieza. Se calculó el límite supercial de principio
activo adoptando el criterio de Fourman y Mullen.
El muestreo se realizó mediante hisopado. Los
métodos analíticos HPLC y UV se validaron para
demostrar que son aptos para recuperar y deter-
minar trazas de contaminantes en la supercie de
los equipos. Se hisoparon los equipos usados en
3 lotes consecutivos de cada producto. Todos pre-
sentaron valores de principio activo inferiores al lí-
mite permitido.
PALABRAS CLAVE: Contaminación; Contaminantes
Ocupacionales del Aire; Estudios de Validación.
ABSTRACT
The elaboration of pharmaceutical products im-
plies a meticulous control of each stage of the
process since the target public constitutes a vul-
nerable population. It is essential to ensure the
cleanliness of the manufacturing equipment in
order to avoid cross contamination. The cleaning
of tablet manufacturing equipment was validated.
The process was divided into wet granulation and
direct compression, from the risk study the active
ingredient Trimethoprim was selected in the prod-
uct Sulfaprim or Sulfaprim strong for wet granu-
lation, and the active Bromazepan in the product
Bromazepan 6 D.N.S.FF.AA. for direct compres-
sion. The cleaning procedure was applied. The
surface limit of active principle was calculated
adopting the Fourman and Mullen criterion. Sam-
pling was performed by swabbing. The HPLC and
UV analytical methods were validated to demon-
strate that they are capable of recovering and de-
termining traces of contaminants on the surface of
the equipment. The used equipment was swabbed
in 3 consecutive lots of each product. All of them
showed values of the active principle lower than
the allowed limit.
KEY WORDS: Contamination; Air Pollutants, Occu-
pational; Validation Studies.
Validación de limpieza en el laboratorio farmacéutico de la
Dirección Nacional de Sanidad de las Fuerzas Armadas
Validation of cleaning procedures in the pharmaceutical laboratory
of the Armed Forces National Health Direction
Cap. (Q.F.) Jeannette Araújo a, Cap. (Q.F.) Martín Daners a, Cap. (Q.F.) Mariela Falero a,
Tte. 1º (Q.F.) Sabrina Laulhé a, Tte. 2º (Q.F.) Mariana Poggi a.
(a) Laboratorio Farmacéutico de la Dirección Nacional de Sanidad de las Fuerzas Armadas. Montevideo. Uruguay.
Recibido para evaluación: Octubre 2017
Aceptado para publicación: Febrero 2018
Correspondencia:
Av. 8 de Octubre 3020. C.P.11600. Montevideo. Uruguay. Tel.: (+598)24876666 int. 1669.
E-mail de contacto: jaraujo@dnsaa.gub.uy
ARTÍCULOS ORIGINALES
https://doi.org/10.35954/SM2018.37.1.5
Salud Mil 2018; 37(1):00-00 33
MATERIALES
Equipos: Espectrofotómetro Perkin Elmer modelo
Lambda 25, HPLC Waters 600E.
Equipos del sector comprimidos utilizados en la
fabricación de comprimidos:
• Mezcladora Werner Peiderer
• Granulador Oscilante
• Secador Lecho Fluido Glatt
• Comprimidora Manesty
• Desempolvador
• Mezclador en V
• Mortero
Procedimiento de limpieza del sector Comprimidos:
Técnica analítica para Bromazepan y Trimetoprim
METODOLOGÍA
El proceso de validación de limpieza requiere la
selección del o los principios activos críticos, cál-
culo del límite de limpieza, selección y validación
de técnicas analíticas y validación de limpieza pro-
piamente dicho, es decir, la determinación de la
cantidad de principio activo crítico remanente en
cada equipo luego de aplicado el procedimiento de
limpieza.
La fabricación de comprimidos se realiza por com-
presión directa de mezcla de polvos o por compre-
sión previa granulación vía húmeda. En cada caso
se dene un tren de equipos, como el conjunto de
equipos que entran en contacto directo con el pro-
ducto farmacéutico en cualquiera de las etapas de
su elaboración. En este trabajo se validaron ambos
trenes de equipos.
La validación debe realizarse sobre un mínimo de
tres lotes que contengan los principios activos selec-
cionados en condiciones normales de fabricación.
1- Selección de principios activos
Se realizó un estudio de riesgo para seleccionar
los principios activos críticos. Durante el mismo se
valoraron parámetros clave para determinar la peli-
grosidad de los activos, se asignaron puntajes a los
mismos para confeccionar la matriz del estudio de
INTRODUCCIÓN
La elaboración de productos farmacéuticos se rige
por las Buenas Prácticas de Manufactura, Good
Manufacturing Practices en inglés. Estas normas
constituyen estándares internacionales de cali-
dad para la industria farmacéutica, adoptados en
nuestro país por la autoridad sanitaria, que asegu-
ran que el producto farmacéutico cumple con los
requisitos de calidad y seguridad necesarios.
Uno de los aspectos incluidos en las Buenas
Prácticas de Manufactura, consiste en garantizar
la limpieza de los equipos utilizados en la elabo-
ración de modo de prevenir la contaminación cru-
zada entre los múltiples productos que se fabrican
en un mismo equipo. Esto se logra mediante la
validación de la limpieza de los equipos (1).
La validación no se realiza sobre todos los princi-
pios activos utilizados sino sobre aquellos consi-
derados críticos. Para ello se considera el caso de
un producto contaminado con el activo más peli-
groso y aquel producto que en caso de presentar
contaminación expondría de forma más importan-
te al consumidor nal (mayor dosis diaria).
Una vez seleccionados los principios activos se
debe determinar el límite de limpieza, esto signi-
ca la máxima cantidad de activo permitida en la
supercie del equipo, de manera que no constitu-
ya un riesgo potencial de contaminación para el
producto que se va a elaborar posteriormente.
Luego de aplicar el procedimiento de limpieza se
determina la cantidad de principio activo remanen-
te. Si la misma es menor al límite podemos ase-
gurar que la limpieza es adecuada, obteniéndose
un producto seguro para el usuario al garantizar la
ausencia de otros productos contaminantes.
OBJETIVO
Vericar la efectividad del proceso de limpieza
para remover los residuos de la supercie de los
equipos de fabricación de comprimidos.
Validación de limpieza en el laboratorio farmacéutico de la D.N.S.FF.AA.
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• Límite residual de limpieza (L1): En
este caso se considera que no más
de 0.1% de la dosis terapéutica de
cualquier producto puede aparecer
en la máxima dosis del producto si-
guiente. Se establece que se fabrica
el producto A y luego el producto B.
L1 (mg/mL) = D mín A x F x LB x Áh /
máx DB x á comp.
Donde: D mín A es la mínima dosis
diaria del principio activo que se desea
limpiar (A) necesaria para obtener un
efecto terapéutico expresada en mg/
día, F es el factor de seguridad (0.001),
LB es el tamaño de lote del producto
que se fabricará a continuación (B) ex-
presado en unidades posológicas (UP),
Áh es la supercie hisopada en cm2,
máx DB es la dosis diaria máxima de
B en UP/día y á comp es la supercie
compartida del tren de equipos.
• Cálculo de límite de 10 ppm (L2):
En este caso se considera que no
más de 10 ppm del principio activo A
pueden estar presentes en el prduc-
to siguiente B.
L2 (mg/mL) = 10 x LB x Á h / á comp
Dónde: 10 es el factor de conversión de unidades,
LB es el lote menor del activo B en Kg, Á h es la
supercie hisopada en cm2, á comp es la super-
cie compartida del tren de equipos.
• Límite visual (L3): Es el límite que es capaz de
detectar el ojo humano: 4 µg/cm2, por lo tanto
0.4 mg/100 cm2.
Para el agente de limpieza (cloruro de benzalco-
nio) el menor valor del límite está dado por la con-
centración máxima permitida (MACO) según la
expresión: MACO (ug) = 1 ppm x Tmín B x 1000,
riesgo, según la gura 1. La matriz incluyó todas las
especialidades de comprimidos fabricadas.
2- Cálculo de límites
Para determinar el límite de limpieza se adoptó el
método desarrollado por Fourman y Mullen (2) de la
compañía Eli Lilly.
Se consideraron tres criterios para el cálculo del lími-
te: Límite residual de limpieza (L1), cálculo de límite
de 10 ppm (L2) y límite visual (L3). En este trabajo se
consideró como límite de limpieza el menor de ellos,
es decir, el más exigente. Las expresiones para el
cálculo en base a los tres criterios son las siguientes:
Solubilidad en agua: la mayor
parte de la limpieza se realiza con
agua o con soluciones acuosas.
Un activo poco soluble en agua
lógicamente tendrá menos proba-
bilidades de ser removido exitosa-
mente en la limpieza.
Descripción Puntaje
Muy soluble 1
Libremente soluble 1
Soluble 2
Moderadamente soluble 2
Levemente soluble 3
Muy levemente soluble 3
Prácticamente insoluble 3
Insoluble 3
Dosis: los activos con dosis baja
generalmente poseen un margen
terapéutico estrecho, por lo tanto
su aparición como contaminación
cruzada en otro producto, aunque
sea en bajas cantidades, puede
tener alta peligrosidad.
Dosis terapéutica
diaria mínima (mg) Puntaje
> 1000 mg 1
100 - 1000 2
10 - 99 3
1 - 9 4
< 1 5
Toxicidad: deter-
minada mediante la
LD50 en ratas, por
vía oral, está direc-
tamente relacionada
con la peligrosidad
del activo.
LD50
(mg/Kg) Descripción Puntaje
15000 Prácticamente no tóxico 1
5000 - 15000 Levemente tóxico 1
500 - 5000 Moderadamente tóxico 2
50 - 500 Muy tóxico 3
may-50 Extremadamente tóxico 4
< 5 Súper tóxico 5
Dicultad de limpieza: se con-
sultó con los operarios del área
para conocer qué productos les
generaban más dicultad a la hora
de la limpieza.
Se asignó un valor de 1 a los
productos difíciles de limpiar, al
resto se les asigna el valor 0.
Figura 1. Matriz de riesgo.
Publicación de la D.N.S.FF.AA.
Salud Mil 2018; 37(1):00-00 35
Hisopados de equipos
Se hisoparon todos los componentes de cada tren
de equipos, los mismos se detallan en la gura 3.
El hisopado se realizó usando la técnica indicada
en el punto 3a. En el caso de piezas irregulares,
se hisopó una supercie conocida y posteriormente
se corrigió el resultado extrapolándolo a 100 cm2.
Luego de realizar el hisopado se procedió según
técnica analítica validada.
RESULTADOS
Se seleccionaron a partir del estudio de riesgo los
principios activos críticos Bromazepan y Trimeto-
prim, de este modo se contemplan los métodos de
fabricación de comprimidos, compresión directa y
compresión por vía húmeda respectivamente. Los
límites de limpieza determinados fueron 7.7E-3 mg/
mL para el Bromazepan y 2.7 E-2 mg/mL para Tri-
metoprim. Para el Cloruro de Benzalconio el límite
determinado fue de 1.02 mg/mL.
Los métodos analíticos elegidos y validados fueron
HPLC para el principio activo Trimetoprim, y espec-
dónde: 1 ppm es el factor de limpieza (entre 1 y
10 ppm, se toma el más crítico) en mg/Kg, Tmín
B es el menor tamaño de un lote de comprimidos
(tamaño de lote menor del activo B) (kg), 1000 es
el factor de conversión de unidades.
3- Elección y validación de los métodos analíticos:
a- Método de muestreo (3): hisopado de super-
cie con hisopos de poliéster.
i. Humedecer apenas el hisopo en etanol 96°.
ii. Hisopar un cuadrado de 10 cm de lado sobre
la supercie del equipo en un punto crítico, pasan-
do el hisopo 20 veces en cada dirección (gura 2).
iii. Colocar el hisopo en un tubo de ensayo de
vidrio limpio y seco y taparlo con papel de lm.
b- Métodos analíticos:
Luego de seleccionados los principios activos se
determina el método analítico, el cual debe ser
especíco, capaz de identicar y cuanticar a los
mismos. Según la técnica analítica a emplear se
estudia la posible interferencia de otros compo-
nentes como por ejemplo el agente de limpieza.
Las técnicas analíticas se validan según la Uni-
ted States Pharmacopoeia (USP) y la International
Conference of Harmonization, ICH, (4, 5), de esta
forma se asegura que las mismas son aptas para
cuanticar los principios activos seleccionados,
con exactitud y precisión adecuadas (6).
Figura 2. Método de muestreo: hisopado de su-
percie con hisopos de poliéster. (Punto 3aii.)
Granulación vía húmeda Compresión directa
1. Tolva de mezcladora de cintas Werner Peiderer 1. Mortero
2. Tamiz de mezcladora de cintas Werner Peiderer 2. Mezclador en V
3. Mezcladora de cintas Werner Peiderer 3. Tolva de mezcladora de cintas Werner Peiderer
4. Cuerpo del granulador oscilante 4. Tamiz de mezcladora de cintas Werner Peiderer
5. Malla gruesa del granulador oscilante 5. Mezcladora de cintas Werner Peiderer
6. Malla na del granulador oscilante 6. Tolva de comprimidora Manesty
7. Secadora de lecho uido Glatt 7. Comprimidora Manesty
8. Tolva de comprimidora Manesty 8. Desempolvador
9. Comprimidora Manesty
10. Desempolvador
Figura 3. Tren de equipos estudiados para cada proceso.
Validación de limpieza en el laboratorio farmacéutico de la D.N.S.FF.AA.
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agente de limpieza es mayor al límite de limpieza
para bromazepam por lo tanto puede usarse este
método.
Se estudiaron los parámetros de validación indica-
dos según USP <1225> y las guías ICH, conclu-
yendo que los métodos analíticos son aptos para
determinar trazas de contaminantes en la super-
cie de los equipos.
CONCLUSIONES
De acuerdo a los resultados de los hisopados, el
procedimiento de limpieza permite obtener equi-
pos de producción libres de trazas de contaminan-
tes evitando la contaminación cruzada entre los
diferentes productos que se fabrican dentro de la
sección Comprimidos. Las técnicas analíticas utili-
zadas se encuentran validadas según los criterios
de USP e ICH por lo cual están aptas para de-
terminar trazas de Bromazepan y Trimetoprim en
supercie dentro de los rangos de trabajo.
troscopia UV para el Bromazepan, Los resultados
obtenidos para la validación de las técnicas analíti-
cas se presentan en la gura 4.
Los resultados de los hisopados realizados a los
equipos utilizados durante la compresión estuvie-
ron en todos los casos por debajo del límite de lim-
pieza. Dichos resultados se muestran en la gura 5.
DISCUSIÓN
El estudio de riesgo permitió determinar un princi-
pio activo crítico en cada proceso de fabricación
de comprimidos a efectos de monitorear la limpie-
za de los equipos de fabricación. De este modo se
tiene la certeza de que si la supercie se encuen-
tra libre de dicho principio activo la limpieza del
equipo será adecuada. Al validar ambas formas
de compresión se asegura la evaluación de todos
los equipos de la sección.
Los métodos analíticos elegidos y validados fue-
ron HPLC para el principio activo Trimetoprim, de-
bido a que es un método especíco que permite
identicar el activo buscado además de cuanti-
carlo. Esto es especialmente importante en este
caso dado que el producto es una asociación de
principios activos (trimetoprim y sulfametoxazol).
En el caso del Bromazepam el método analítico
seleccionado fue espectroscopia UV, debido a que
es el único principio activo en la formulación y el
límite de limpieza es sucientemente alto para uti-
lizar esta técnica. Se estudió la interferencia del
agente de limpieza, cloruro de benzalconio, por
espectrometría UV. El límite calculado para el
Técnica UV para
bromazepan
Técnica HPLC para
trimetoprim
Límite de cuanticación (mg/mL) 2.7E-4 5,5 E-4
Linealidad y exactitud (coeciente de correlación lineal = r2)0.9990 0.9924
% Recuperación en hisopo 94.1 95.8
% Recuperación en supercie 88.5 73.7
Precisión (Desviación estándar relativa = RSD) 10 10
Figura 4. Parámetros de Validación de las Técnicas Analíticas.
Publicación de la D.N.S.FF.AA.
Salud Mil 2018; 37(1):00-00 37
Validación de limpieza en el laboratorio farmacéutico de la D.N.S.FF.AA.
Validación de Limpieza
Sulfaprim Fuerte Lote: 9832 Promedio
Área estándar 3531498 3527399 3529103 3529333
Masa (mg) 29,4
Potencia 100
pps 0,25
% R supercie 73,7
L1 (mg/mL) 0,0265
Área 1 Área 2 Promedio mg/ml
Equipo
Malla na 245283 253784 249534 0,0028
Malla gruesa 21261 19524 20393 0,0002
Glatt 17823 24182 21003 0,0002
Mezclador en cinta < LD* < LD
Tamiz mezcladora en cinta < LD < LD
Cilindro desempolvador < LD < LD
Granulador oscilante < LD < LD
Máquina de comprimir 94458 100851 97655 0,0011
Tolva de máquina de comp. < LD < LD
Tolva mezcladora en cinta < LD < LD
LD*: Límite de detección
Validación de Limpieza
Sulfaprim Fuerte Lote: 9833 Promedio
Área estándar 4010913 3988098 3985531 3994847
Masa st (mg) 31,7
Área estándar 2 3661145 3668794 3679466 3669802
Masa st 2 (mg) 28,4
Potencia 100
pps 0,25
% R supercie 73,7
L1 (mg/mL) 0,0265 HPLC
LUV (absorbancia) 0,1 UV
Área 1 Área 2 Promedio mg/ml st1 mg/ml st2 Promedio
Equipo
Malla na 95966 96839 96403 0,00104 0,00101 0,00102
Malla gruesa 17535 13911 15723 0,00017 0,00016 0,00017
Glatt 127977 134738 131358 0,00141 0,00138 0,00139
Mezclador en
cinta 19598 16886 18242 0,00020 0,00019 0,00019
Tamiz mezcladora
en cinta 21021 25258 23140 0,00025 0,00024 0,00025
Cilindro
desempolvador 18081 23294 20688 0,00022 0,00022 0,00022
Granulador
oscilante 17059 13826 15443 0,00017 0,00016 0,00016
Máquina de
comprimir 81286 76086 78686 0,00085 0,00082 0,00083
Tolva de máquina
de comp. 17407 12019 14713 0,00016 0,00015 0,00016
Tolva mezcladora
en cinta 17909 15747 16828 0,00018 0,00018 0,00018
Figura 5. Cantidad de principio activo presente en cada equipo.
Validación de Limpieza
Sulfaprim Fuerte Lote: 9834 Promedio
Área estándar 4010913 3988098 3985531 3994847
Masa st (mg) 31,7
Área estándar 2 3661145 3668794 3679466 3669802
Masa st 2 (mg) 28,4
Potencia 100
pps 0,25
% R supercie 73,7
L1 (mg/mL) 0,0265
Área 1 Área 2 Promedio mg/ml st1 mg/ml st2 Promedio
Equipo
Malla na 43256 36555 39906 0,00043 0,00042 0,00042
Malla gruesa 10889 13666 12278 0,00013 0,00013 0,00013
Glatt < LD < LD
Mezclador en
cinta 13592 11917 12755 0,00014 0,00013 0,00014
Tamiz mezcladora
en cinta 16047 12584 14316 0,00015 0,00015 0,00015
Cilindro
desempolvador 16711 11615 14163 0,00015 0,00015 0,00015
Granulador
oscilante 22973 20590 21782 0,00023 0,00023 0,00023
Máquina de
comprimir 39364 37167 38266 0,00041 0,00040 0,00041
Tolva de máquina
de comp. 24569 28495 26532 0,00028 0,00028 0,00028
Tolva mezcladora
en cinta < LD < LD
38
Validación de Limpieza Bromazepan 6
Lote: 9864 Primer hisopado
Área estándar 1 0,52695
Masa st 1 (mg) 44
Área estándar 2 0,58463
Masa st 2 (mg) 48,9
Potencia 99,6
pps 0
% R supercie 88,5
L1 (mg/mL) 0,0077
Equipo Área 1 mg/ml st1 mg/ml st2 Promedio
Mortero 0,046298 0,00087 0,00087 0,00044
Mezclador en V 0,054575 0,00103 0,00103 0,00051
Desempolvador 0,069212 0,00130 0,00130 0,00065
Máquina de comprimir 0,05086 0,00096 0,00096 0,00048
Tolva de máquina de comp. 0,055233 0,00104 0,00104 0,00052
Mezclador de cintas 0,048829 0,00092 0,00092 0,00046
Tamiz de mezclador de cintas 0,043945 0,00083 0,00083 0,00041
Tolva de mezcladora de cinta 0,052359 0,00098 0,00099 0,00049
Validación de Limpieza Bromazepan 6
Lote: 9864 Segundo hisopado
Área estándar 1 0,52695
Masa st 1 (mg) 44
Área estándar 2 0,58463
Masa st 2 (mg) 48,9
Potencia 99,6
pps 0
% R supercie 88,5
L1 (mg/mL) 0,0077
Equipo Área 1 mg/ml st1 mg/ml st2 Promedio
Mortero 0,049507 0,00093 0,00093 0,00093
Mezclador en V 0,034699 0,00065 0,00065 0,00065
Desempolvador 0,029692 0,00056 0,00056 0,00056
Máquina de comprimir 0,035206 0,00066 0,00066 0,00066
Tolva de máquina de comp. 0,034009 0,00064 0,00064 0,00064
Mezclador de cintas 0,045301 0,00085 0,00085 0,00085
Tamiz de mezclador de cintas 0,042732 0,00080 0,00080 0,00080
Tolva de mezcladora de cinta 0,016664 0,00031 0,00031 0,00031
Figura 5. Cantidad de principio activo presente en cada equipo.
Validación de Limpieza Bromazepan 6
Lote: 9864 Tercer hisopado
Área estándar 1 0,555
Masa st 1 (mg) 45,5
Área estándar 2 0,52418
Masa st 2 (mg) 42,8
Potencia 99,6
pps 0
% R supercie 88,5
L1 (mg/mL) 0,0077
Equipo Área 1 mg/ml st1 mg/ml st2 Promedio
Mortero 0,034078 0,00062884 0,0006263 0,00063
Mezclador en V 0,038569 0,00071171 0,00070884 0,00071
Desempolvador 0,084471 0,00155873 0,00155245 0,00156
Máquina de comprimir 0,053946 0,00099546 0,00099145 0,00099
Tolva de máquina de comp. 0,04746 0,00087577 0,00087224 0,00087
Mezclador de cintas 0,019811 0,00036557 0,0003641 0,00036
Tamiz de mezclador de cintas 0,036972 0,00068224 0,00067949 0,00068
Tolva de mezcladora de cinta 0,033475 0,00061771 0,00061522 0,00062
(4) ICH Harmonised Tripartite Guideline. Validation of
Analytical Procedures: Text and Methodology Q2(R1).
17 páginas. Disponible en: https://www.ich.org/lead-
min/Public_Web_Site/ICH_Products/Guidelines/Qua-
lity/Q2_R1/Step4/Q2_R1__Guideline.pdf, ICH Guide-
line Q2A. [Consulta 20/08/2017].
(5) Farmacopea de los Estados Unidos de América
Formulario Nacional. USP 38-NF 33. 2015. Volumen
1. Capítulos Generales <1225>.Validación de proce-
dimientos farmacopeicos p.1581- 1587.
(6) Estévez C, Quiroga F, Rojas J, Hernández H. Va-
lidación de una metodología analítica para la deter-
minación de acetaminofén en procesos de limpieza.
Rev Col Cienc Quim Farm 2003; 32(2):103-110.
REFERENCIAS
(1) Ministerio de Salud Pública. Uruguay. Guía de Va-
lidación de Limpieza. 7 páginas. Disponible en: http://
www.msp.gub.uy/sites/default/les/GUIA_DE_VALI-
DACION_DE_LIMPIEZA.pdf [Consulta 15/07/2017].
(2) Fourman G, Mullen M. Determining Cleaning Val-
idation Acceptance Limits for Pharmaceutical Man-
ufacturing Operations. Pharm Tech 1993; 17(4):54.
(3) World Health Organization. Supplementary guide-
lines on good manufacturing practices: validation.
Technical Report Series No.937, WHO 2006. 72 pági-
nas. Disponible en: http://www.who.int/medicines/areas/
quality_safety/quality_assurance/SupplementaryGMP-
ValidationTRS937Annex4.pdf [Consulta 20/06/2017].
Publicación de la D.N.S.FF.AA.
