ARTÍCULOS ORIGINALES
Comparación
de la concentración de fibrinógeno por métodos de Clauss y fibrinógeno derivado
del tiempo de protrombina en un coagulómetro automatizado
Comparison of fibrinogen concentration by Clauss
method and by prothrombin-time-derived method in an automated coagulometer.
Comparação da concentração de fibrinogênio pelo
método Clauss e pelo fibrinogênio derivado de tempo de protrombina em
coagulômetro automático.
https://doi.org/10.35954/SM2024.43.2.7.e301
Nadia Fusco a https://orcid.org/0009-0008-7711-9858
Analía Sosa b https://orcid.org/0009-0006-9734-7829
Mariana Testuri c https://orcid.org/0009-0002-4036-8419
(a) Dirección Nacional de Sanidad de las
Fuerzas Armadas. Hospital Central de las Fuerzas Armadas. Departamento
Laboratorio Análisis Clínicos. Sector Hematología. Montevideo, Uruguay.
(b) Dirección Nacional de Sanidad de las
Fuerzas Armadas. Hospital Central de las Fuerzas Armadas. Departamento
Laboratorio Análisis Clínicos. Sector Serología. Montevideo, Uruguay.
(c) Dirección Nacional de Sanidad de las Fuerzas
Armadas. Hospital Central de las Fuerzas Armadas. Departamento Laboratorio
Análisis Clínicos. Sector Inmunología. Montevideo,
Uruguay.
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citar este artículo / Citation this article / Como citar este artigo
Fusco N, Sosa A, Testuri M.
Comparación de la concentración de fibrinógeno por métodos de Clauss y
fibrinógeno derivado del tiempo de protrombina en un coagulómetro automatizado.
Salud Mil [Internet]. 13 de noviembre de 2024 [citado DD de MM de AAAA];43(2):e301. Disponible en: https://revistasaludmilitar.uy/ojs/index.php/Rsm/article/view/437 DOI: 10.35954/SM2024.43.2.7.e301.
RESUMEN
Introducción:
el fibrinógeno es esencial en la
hemostasia y formación de coágulos. Existen varios métodos para su
cuantificación, siendo el método de Clauss el recomendado por su precisión,
frente al método derivado del tiempo de
protrombina, que tiende a sobreestimar los valores.
El propósito de este
trabajo es comparar ambos métodos para corroborar si existen diferencias
significativas en los resultados de fibrinógeno en los pacientes del Hospital
Central de las Fuerzas Armadas.
Materiales
y métodos: se analizaron 153 muestras
de pacientes, divididos en tres grupos:
Grupo 1: fibrinógeno
elevado (>450 mg/dL) y resto de crasis normal.
Grupo 2: INR >1,4 y
fibrinógeno elevado.
Grupo 3: fibrinógeno
bajo (<200 mg/dL).
Se compararon los
resultados de fibrinógeno derivado y el método de Clauss mediante regresión Passing-Bablok, Deming y Bland Altman.
Resultados: el fibrinógeno derivado mostró un sesgo positivo en
todos los grupos. Aunque se confirmó una relación lineal entre ambos métodos,
el análisis de Bland Altman indicó diferencias estadísticamente significativas
(p<0.0001). El sesgo fue del 33% para los grupos 1 y 3; y 26% para el grupo
2. Discusión y conclusión: el método derivado sobreestima los niveles de
fibrinógeno, lo que puede generar diagnósticos erróneos, particularmente en
pacientes con niveles bajos o altos. El método de Clauss es más preciso y
confiable, y debe preferirse para pacientes con alteraciones críticas como
hipofibrinogenemia o disfibrinogenemias y para su uso correcto como marcador de
inflamación sistémica.
PALABRAS CLAVE: Fibrinógeno; Indicadores y Reactivos; Laboratorios;
Plasma; Pruebas de Coagulación Sanguínea; Relación Normalizada Internacional;
Técnicas de Laboratorio Clínico; Tiempo de Protrombina; Tiras Reactivas.
ABSTRACT
Introduction: Fibrinogen is
essential in hemostasis and clot formation. There are several methods for its quantification, being the Clauss method the recommended
one due to its precision, as opposed to the method derived from prothrombin
time, which tends to overestimate the values.
The purpose of this study is to compare both methods to
corroborate whether there are significant differences in fibrinogen results in
patients at the Hospital Central de las Fuerzas Armadas.
Materials and Methods: 153 patient samples were analyzed, divided into three
groups:
Group 1: Elevated fibrinogen (>450 mg/dL) and normal
remaining crassis.
Group 2: INR >1.4 and elevated fibrinogen.
Group 3: Low fibrinogen (<200 mg/dL).
The results of derived fibrinogen and Clauss method were
compared by Passing-Bablok, Deming and Bland Altman regression.
Results: Derived fibrinogen showed a positive bias in all groups.
Although a linear relationship between both methods was confirmed, Bland Altman
analysis indicated statistically significant differences (p<0.0001). The
bias was 33% for groups 1 and 3; and 26% for group 2.
Discussion and Conclusion: The derived method overestimates
fibrinogen levels, which can lead to erroneous diagnoses, particularly in patients
with low or high levels. The Clauss method is more accurate and reliable, and
should be preferred for patients with critical alterations such as
hypofibrinogenemia or dysfibrinogenemia and for its correct use as a marker of
systemic inflammation.
KEYWORDS: Fibrinogen;
Indicators and Reagents; Laboratories; Blood Coagulation Tests; International
Normalized Ratio; Clinical Laboratory Techniques; Plasma; Prothrombin Time;
Reagent Strips.
RESUMO
Introdução: o fibrinogênio
é essencial na hemostasia e na formação de coágulos. Existem vários métodos
para sua quantificação, sendo o método de Clauss recomendado por sua precisão,
em oposição ao método derivado do tempo de protrombina, que tende a
superestimar os valores.
O
objetivo deste estudo é comparar os dois métodos para corroborar se há
diferenças significativas nos resultados de fibrinogênio em pacientes do
Hospital Central de las Fuerzas Armadas.
Materiais e Métodos: Foram analisadas 153 amostras de pacientes,
divididas em três grupos:
Grupo 1: Fibrinogênio
elevado (>450 mg/dL) e crase restante normal.
Grupo 2: INR >1,4 e
fibrinogênio elevado.
Grupo
3: Fibrinogênio baixo (<200 mg/dL).
Os resultados do
fibrinogênio derivado e do método de Clauss foram comparados usando a regressão
de Passing-Bablok, Deming e Bland
Altman.
Resultados: O fibrinogênio derivado apresentou um viés positivo
em todos os grupos. Embora tenha sido confirmada uma relação linear entre os
dois métodos, a análise de Bland Altman indicou diferenças estatisticamente
significativas (p<0,0001). O viés foi de 33% para os grupos 1 e 3 e de 26%
para o grupo 2. Discussão e
conclusão: O método derivado
superestima os níveis de fibrinogênio, o que pode levar a um diagnóstico
incorreto, principalmente em pacientes com níveis baixos ou altos. O método de
Clauss é mais preciso e confiável, e deve ser preferido para pacientes com
alterações críticas, como hipofibrinogenemia ou disfibrinogenemia, e para seu
uso correto como marcador de inflamação sistêmica.
PALAVRAS-CHAVE: Fibrinogênio;
Indicadores e Reagentes; Laboratórios; Coeficiente Internacional Normatizado;
Técnicas de Laboratório Clínico; Plasma; Testes de Coagulação Sanguínea; Tempo
de Protrombina; Fitas Reagentes.
INTRODUCCIÓN
El fibrinógeno es una
glicoproteína plasmática de síntesis
hepática imprescindible para los procesos de
hemostasia y formación del coágulo.
Es el sustrato de la
trombina, la cual cataliza su transformación
a fibrina, que conjuntamente con las plaquetas, forman el coágulo. Es también
una proteína reactante de fase aguda que se eleva en respuesta a la inflamación
y la injuria tisular. Bajas concentraciones de fibrinógeno están asociadas a
desórdenes congénitos, enfermedad hepática,
hemorragia y coagulación intravascular diseminada, mientras que concentraciones
elevadas se observan en condiciones como embarazo, inflamación, enfermedad cardiovascular y cáncer. Las
elevaciones del fibrinógeno pueden también anunciar la coagulopatía observada en un subconjunto de pacientes con enfermedad por COVID-19 (1).
Si bien existen varios
métodos para su cuantificación no hay consenso sobre el de preferencia. El
método gold standard es el llamado “método de formación de coágulo” que se basa
en la determinación directa del coágulo de fibrina generado. Este método es
altamente preciso y reproducible, pero
poco aplicable en la práctica diaria por el tiempo que consume (2).
En los coagulómetros
automatizados los métodos más utilizados son: el método derivado del tiempo de
protrombina y el método de Clauss. El primero se basa en los cambios de absorbancia medidos a 450 nm durante la formación del coágulo en la prueba de tiempo de protrombina mientras que el
segundo se basa en la medición del tiempo de coagulación del plasma en estudio,
una vez agregado un exceso de trombina
(3).
En
el Departamento de Laboratorio de Análisis Clínicos del Hospital Central de las
Fuerzas Armadas (H.C.FF.AA.), se emplea
como método de rutina el de fibrinógeno derivado, debido a que el resultado se estima con la prueba de tiempo de
protrombina y por lo tanto no genera costo adicional. Sin embargo, hay diversos
estudios que demuestran que este método
sobreestima los valores de esta
proteína lo que puede inducir a errores en las decisiones clínicas impactando
directamente en el paciente ya que niveles altos de fibrinógeno se relacionan con mayor riesgo trombótico (4).
Por
lo antes mencionado, uno de los grupos a estudiar son los que presentan
únicamente resultados de fibrinógeno
alto con el resto de la crasis (APTT, TP y TT) en rangos de referencia. El
algoritmo matemático para cuantificar el fibrinógeno a partir del tiempo de protrombina está desarrollado en base a
muestras de individuos normales por lo que, en los pacientes anticoagulados, dado que la cinética de la reacción está
alterada, el resultado puede estar afectado (5,6). Es por eso que se decidió comparar los niveles de fibrinógeno en pacientes bajo tratamiento con anticoagulantes orales.
Otro grupo de
pacientes en los cuales la cuantificación
de fibrinógeno cobra importancia son aquellos que presentan hipofibrinogenemia
(valores de fibrinógeno bajo) o disfibrinogenemia (alteraciones en la función
de la proteína). Aunque la mayoría de los pacientes con disfibrinogenemias son asintomáticos, en caso de sangrado, un
diagnóstico y tratamiento inmediato es esencial. El ensayo de fibrinógeno de Clauss es la herramienta de elección para el diagnóstico y seguimiento
del tratamiento de pacientes con
hipofibrinogenemia. El uso del método fibrinógeno derivado puede suponer potencialmente un mayor riesgo para
estos pacientes ya que la concentración plasmática
puede informarse erróneamente como normal.
Incluso para el screening de pacientes con
disfibrinogenemia se recomienda estudiar la relación fibrinógeno
derivado/fibrinógeno de Clauss (7).
Por
todo lo antes mencionado es que las guías internacionales
recomiendan utilizar el método de Clauss
como ensayo de elección (8).
El propósito de este
trabajo es comparar ambos métodos para
corroborar si existen diferencias significativas en los resultados de
fibrinógeno en los pacientes del
H.C.FF.AA.
MATERIALES Y MÉTODOS
Para
realizar el estudio se seleccionaron 3 grupos de muestras de pacientes con solicitud médica de crasis sanguínea:
Grupo 1: pacientes con el resto de los parámetros de la crasis dentro del rango de referencia, pero
con resultado de fibrinógeno derivado superior al rango de referencia (>450
mg/dL).
Grupo 2: pacientes con resultados de índice internacional normalizado (INR)>1,4 y fibrinógeno
derivado superior al rango de referencia.
Grupo 3: pacientes con resultados de fibrinógeno derivado por
debajo del límite inferior del rango de referencia (<200 mg/dL).
Se
recopilaron 153 muestras, 51% de hombres y 49% de mujeres con edades
comprendidas entre los 12 y 94 años. El
espectro de procedencia de los pacientes abarcó desde ambulatorios hasta
internados en CTI, incluyendo pacientes del programa de trasplante hepático.
Todas
las muestras fueron obtenidas por punción venosa en tubo citrato sódico 3.2% en
proporción 1:9 y centrifugadas a 3500 rpm durante 8 minutos. Fueron analizadas en el coagulómetro automatizado
ACL TOP 750 ya instalado en el Departamento de Laboratorio de Análisis Clínicos
desde el año 2020 con los reactivos HemoSIL RecombiPlasTin® 2G, APTT-SP,
Thrombin Time, y Fib-C.
Todas las pruebas
fueron calibradas según las recomendaciones del fabricante y cada corrida fue
validada con controles internos provistos por el fabricante de reactivos.
Dado
que la estabilidad del vial de Fib-C es de 3 días luego de la reconstitución,
para maximizar el rendimiento del
mismo, algunas de las muestras fueron freezadas a -8 °C y procesadas conjuntamente el mismo día, previo descongelado en
baño a 37 ºC por 5 minutos. En estas muestras se reanalizaron los fibrinógenos derivados luego del ciclo de congelamiento.
Los resultados
obtenidos fueron analizados con el complemento de análisis de datos de
Microsoft Excel denominado XSLSTAT 2024. Con este sistema se realizaron todos
los gráficos y los estudios
recomendados por la The Clinical & Laboratory Standards Institute (CLSI)
para la comparación de métodos de
laboratorio: estudio de regresión con
el modelo Passing Bablock y Deming y el estudio estadístico de Bland Altman
(9).
RESULTADOS
Las muestras se
distribuyeron en los distintos grupos
de la siguiente forma: Grupo 1: 96 muestras (63%); Grupo 2: 47 muestras (31%);
Grupo 3: 10 muestras (6%). Se observó un sesgo
positivo en todas las medidas obtenidas del
fibrinógeno derivado respecto al fibrinógeno de Clauss lo cual se refleja en
los diagramas caja (figura 1).
El
primer modelo de regresión estudiado es el de Passing Bablok que a su vez
permite determinar si la relación entre las dos variables es lineal según un nivel de significación alfa= 0.05. Para ello se
grafican los resultados obtenidos por cada método para cada grupo (figura 2).
Los estadísticos
obtenidos para los tres grupos fueron:
grupo 1: p=0,59; grupo 2: p=0,124 y grupo 3: p=0,819, los cuales comprueban que
la relación es efectivamente lineal.
En
segunda instancia, se usó el método de comparación
según el modelo Deming (estudio de regresión lineal) el cual mostró una buena correlación entre ambos métodos para todos los
grupos ya que todos los coeficientes de correlación
son cercanos a 1 (tabla 1).
Por último, se realizó
el estudio estadístico de Bland Altman.
Los gráficos que se muestran en la figura 3, se construyen representando en el eje de las abscisas el promedio de los resultados obtenidos para ambos métodos y en el eje de las
ordenadas la diferencia entre los mismos, logrando
visualizar el comportamiento de ambos métodos
a distintas concentraciones. Este estudio numérico también permite determinar
si hay diferencia estadísticamente significativa entre las medias de ambos
métodos, lo cual se cumple para los tres grupos del estudio (p<0.0001 en todos los casos). A su vez, permite calcular el bias entre ensayos, lo cual se grafica como línea continua azul. Los resultados de bias
obtenidos para cada grupo, comparándolos con la media de los resultados para fibrinógeno derivado fueron:
grupo 1: 33%, grupo 2: 26%, grupo 3: 33%.
Figura 1. Diagrama de cajas para los tres
grupos en estudio. Se
gráfica la mediana (línea horizontal) y media (cruz) de la concentración de
fibrinógeno expresada en mg/dL.
Figura 2. Gráficos de Passing Bablok para los
tres grupos. En rojo se muestra el modelo lineal y en gris el intervalo de
confianza respectivo de la concentración de fibrinógeno expresada en mg/dL.
Figura 3. Gráficos de Bland y
Altman para los tres grupos.
Tabla 1. Ecuaciones de regresión lineal y coeficiente de correlación
según modelo Deming para los tres grupos en estudio.
|
|
Grupo 1
|
Grupo 2
|
Grupo 3
|
|
Ecuación de regresión lineal
|
y= 1,331x+67,746
|
y= 1.013x+161.080
|
y= 1.410x + 11.262
|
|
Coeficiente de correlación
|
0,954
|
0.923
|
0,927
|
DISCUSIÓN
La cuantificación de
fibrinógeno es parte esencial en el perfil coagulométrico pero debido a la
variabilidad de métodos disponibles, su estimación puede no ser comparable
entre técnicas.
Un método ideal para
medir la concentración de fibrinógeno debe caracterizarse por ser exacto,
preciso, sensible y específico. De esta manera, se puede garantizar que los resultados emitidos sean de calidad y reflejen su condición real de salud del
paciente, aportando al clínico datos confiables para establecer un diagnóstico o seguimiento (5).
El
método derivado es una medida indirecta de
la proteína, rápida, poco costosa y sencilla de implementar en la rutina, pero
tiene sus limitaciones. Entre ellas se destaca cualquier anormalidad que afecte la turbidez de la muestra como la ictericia, la lipemia y la hemólisis.
Además,
en los pacientes con anticoagulación oral en donde hay una disminución en la
cantidad de trombina producida, se observa una mayor generación de fibras más gruesas de fibrina lo que determina un error sistemático por el mayor
grado de turbidez en la muestra (7,8).
A su vez, este método
tiene la desventaja de sobreestimar los
niveles de esta proteína en valores bajos y altos. Esto puede conducir a un sub-diagnóstico de pacientes con hipofibrinogenemia
o disfibrinogenemia, así como alertar falsamente al clínico de un mayor riesgo
trombótico en un paciente sano. Es por
ello que la CLSI recomienda el método
de Clauss para estos casos. El método de Clauss implica un costo adicional por la adquisición de un nuevo reactivo, pero permite determinar la concentración de fibrinógeno de forma
más fiable. Entre sus limitaciones resalta que los resultados pueden estar subestimados en la presencia de altas
concentraciones de productos de
degradación de fibrinógeno o anticoagulantes como la heparina, así como en pacientes que presenten una polimerización anormal de la fibrina
por defectos en el fibrinógeno (10).
Dado que el propósito
de este trabajo es comparar ambos
métodos para corroborar si existen diferencias significativas en los resultados
de fibrinógeno en los pacientes del H.C.FF.AA., se estudiaron 153 muestras de pacientes: 10 con fibrinógeno bajo, 96 con fibrinógeno alto y resto de los parámetros de la crasis normal y 47 con fibrinógeno alto e INR alto.
En
todos los casos se obtuvieron concentraciones de fibrinógeno derivado significativamente superior a los obtenidos con
el método de Clauss como se puede
observar en los diagramas de cajas de
la figura 1. Esto también se demuestra en el estudio estadístico de Bland Altman, donde se observa un error
sistemático en los tres grupos en estudio
(figura 3). Se comprobó que la correlación entre ambas variables es lineal según el modelo de Deming (tabla 1).
En las gráficas de
Passing-Bablok (figura 2), se observa
que todos los puntos se encuentran por
encima de la regresión 1:1, lo que confirma la sobre-estimación del método
derivado.
La desviación es tan
importante que entre el 75% y el 80% de los resultados del método Clauss para los grupos 1 y 2, se encuentran dentro del rango de referencia definido por el fabricante para
esta técnica (238-498 mg/dL). Esto determina que la concentración estimada por
el método derivado en esos pacientes fue erróneamente catalogada como excesiva.
Aún con lo descrito
en la bibliografía, en este estudio no se encontró mayor diferencia entre los
métodos en los pacientes anticoagulados, con
respecto a los que sólo tienen alterado el
fibrinógeno (3).
Para finalizar, una
de las alternativas para evaluar los métodos analíticos en el laboratorio es
comparándolos con las especificaciones de variabilidad
biológica. Si consideramos que la variabilidad
biológica intraindividual para el fibrinógeno
de Clauss en el analizador estudiado es de 10.2%, la diferencia entre los resultados obtenidos en este trabajo
(aproximadamente 30%) no podría ser explicada por la fluctuación fisiológica de
esta proteína. Esto determina que los
resultados serían clínicamente
diferentes pudiendo derivar en decisiones médicas inapropiadas (11).
CONCLUSIONES
El
presente estudio confirma que, aunque ambos métodos muestran una correlación
aceptable, el método derivado presenta un sesgo positivo considerable.
Dado
el impacto clínico potencial de esta sobreestimación,
la vasta literatura científica que lo
respalda y los resultados obtenidos en el presente trabajo es que consideramos
importante la implementación del método
de Clauss en el H.C.FF.AA., al menos en
pacientes con niveles de fibrinógeno
derivado por encima y por debajo del rango de referencia.
AGRADECIMIENTOS
Agradecemos
al proveedor de reactivos Werfen por la
colaboración en la donación de un kit Fib-C para poder llevar a cabo el
presente trabajo.
DECLARACIÓN DE CONFLICTOS DE INTERESES
Las autoras no reportan ningún
conflicto de interés. El estudio se realizó
con recursos propios de las autoras y/o la institución a la que representan.
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CONTRIBUCIONES AL MANUSCRITO:
(a)
Concepción, adquisición de
datos, interpretación y discusión de resultados, redacción y revisión crítica.
(b) Análisis de datos, adquisición de datos,
interpretación y discusión de resultados, redacción y revisión crítica.
(c) Diseño, adquisición de datos, interpretación y discusión
de resultados, aprobación de la versión final.
NOTA: este artículo fue aprobado
por el Comité Editorial.
Recibido para
evaluación: marzo 2024.
Aceptado para
publicación: junio 2024.
Correspondencia: Av. 8 de Octubre 3020, CP 11600, Montevideo,
Uruguay. Tel. +598 24876666 int. 6457.
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