INTRODUCCIÓN
El cáncer
constituye una enfermedad compleja caracterizada por alteraciones genéticas,
epigenéticas y metabólicas que permiten a las células malignas adquirir
ventajas adaptativas para sobrevivir, proliferar e invadir tejidos. Actualmente
representa una de las principales causas de mortalidad global. Según
estimaciones de la Organización Mundial de la Salud, las enfermedades no
transmisibles son responsables de más de tres cuartas partes de las muertes
prematuras en el mundo, siendo el cáncer uno de sus componentes más relevantes (1).
Más allá
de la transformación celular intrínseca, el cáncer debe entenderse como una
enfermedad tisular y sistémica en la que las células tumorales mantienen una
interacción dinámica y bidireccional con el microambiente tumoral. Este
ecosistema está conformado por fibroblastos asociados al cáncer, células
endoteliales, células inmunitarias, matriz extracelular y múltiples factores
solubles que participan activamente en la progresión tumoral (2).
Mediante
estas interacciones, las células malignas promueven angiogénesis, remodelación
de la matriz extracelular, reprogramación metabólica, inmunosupresión local y
formación de nichos premetastásicos, procesos estrechamente vinculados con los
denominados “hallmarks of cancer”, considerados actualmente el marco conceptual
más importante para comprender la evolución tumoral y la adquisición de
capacidades metastásicas (3,4).
La
comunicación intercelular representa uno de los pilares fundamentales de esta
regulación biológica. Tradicionalmente, dicha comunicación se ha atribuido a
mecanismos dependientes de factores solubles, receptores de membrana, uniones
comunicantes y contactos celulares directos. Sin embargo, en las últimas
décadas se ha reconocido la importancia de mecanismos no convencionales
mediados por vesículas extracelulares (VEs), capaces de transportar información
molecular funcional entre células próximas y distantes (5,6).
Las
vesículas extracelulares constituyen una población heterogénea de estructuras
delimitadas por membrana lipídica que pueden clasificarse según su origen
biogenético en ectosomas o microvesículas, generadas por gemación de la
membrana plasmática, y exosomas, originados en compartimentos endosómicos
intracelulares (7).
Entre
ellas, los exosomas han despertado especial interés debido a su papel como
mediadores de comunicación intercelular de largo alcance y a su capacidad para
modular procesos fisiológicos y patológicos complejos (8).
Los exosomas son vesículas
extracelulares pequeñas, generalmente de 30 a 150 nm de de diámetro, formadas
dentro de cuerpos multivesiculares y liberadas al espacio extracelular mediante
fusión con la membrana plasmática. Debido a la superposición física y molecular
existente entre distintos subtipos de vesículas extracelulares, la
International Society for Extracellular Vesicles (ISEV) recomienda el uso de
criterios operacionales rigurosos para su aislamiento, caracterización y
nomenclatura (9,10).
Por esta
razón, numerosos estudios contemporáneos utilizan el término “vesículas
extracelulares pequeñas” cuando el origen endosómico no ha sido demostrado
experimentalmente.
En el
contexto oncológico, las células tumorales producen grandes cantidades de
exosomas cuyo contenido refleja características específicas del tumor de
origen. Estas vesículas transportan proteínas oncogénicas, receptores de
membrana, integrinas, metaloproteinasas, ADN tumoral, ARN mensajeros, microARN
y diversas moléculas inmunomoduladoras capaces de modificar profundamente el
comportamiento de las células receptoras (11-13).
Como
consecuencia, los exosomas tumorales participan activamente en múltiples etapas
de la progresión neoplásica, incluyendo proliferación celular, transición
epitelio-mesénquima, invasión local, angiogénesis, evasión inmunológica,
resistencia terapéutica y establecimiento de metástasis a distancia. Estudios
recientes han demostrado que determinadas integrinas exosomales contribuyen a
dirigir la diseminación metastásica hacia órganos específicos, favoreciendo el
denominado organotropismo metastásico y la formación de nichos premetastásicos.
La
evidencia acumulada durante los últimos años indica que estas vesículas no
constituyen únicamente biomarcadores pasivos de la enfermedad, sino verdaderos
efectores biológicos capaces de remodelar órganos distantes y preparar nichos
premetastásicos favorables para la colonización tumoral.
Los exosomas
tumorales participan en la reprogramación de células residentes, el
reclutamiento de células inflamatorias derivadas de médula ósea, la
remodelación de la matriz extracelular y la inducción de cambios vasculares que
facilitan el establecimiento de metástasis en órganos específicos (14,15).
Este
fenómeno contribuye a explicar, al menos en parte, el organotropismo
metastásico observado en numerosos tumores sólidos.
Paralelamente, la caracterización
molecular de exosomas circulantes ha impulsado el desarrollo de nuevas
estrategias de biopsia líquida y ha abierto perspectivas innovadoras para la
administración dirigida de fármacos y terapias basadas en nanovesículas. Debido
a que contienen biomoléculas derivadas del tumor parental y pueden detectarse en
diversos fluidos biológicos, los exosomas representan una fuente potencial de
biomarcadores para el diagnóstico precoz, la estratificación pronóstica, la
monitorización terapéutica y la detección de enfermedad mínima residual
(16,17).
Asimismo, sus propiedades biológicas y
su biocompatibilidad han despertado un creciente interés como plataformas para
sistemas de liberación de fármacos y estrategias de medicina de precisión (12).
En este contexto, los exosomas derivados
de células tumorales han emergido como elementos centrales en la biología del
cáncer y como potenciales herramientas diagnósticas, pronósticas y
terapéuticas.
El
objetivo de esta revisión es analizar críticamente la participación de los
exosomas tumorales en la agresividad tumoral, la invasión local y la formación
de metástasis, así como discutir sus implicancias clínicas actuales y futuras
en oncología de precisión.
Materiales y métodos: fuentes
de Información y estrategia de búsqueda
Se
realizó una revisión narrativa de la literatura biomédica publicada
principalmente entre 2006 y 2026. Se priorizaron estudios indexados en
PubMed/MEDLINE, revisiones de alto impacto, artículos mecanísticos
experimentales y documentos de consenso metodológico sobre vesículas
extracelulares. Se utilizaron combinaciones de los siguientes términos:
“exosomes”, “extracellular vesicles”, “tumor-derived exosomes”, “cancer”,
“tumor microenvironment”, “metastasis”, “pre-metastatic niche”,
“epithelial-mesenchymal transition”, “immune escape”, “PD-L1”, “integrins”,
“biomarkers” y “liquid biopsy”. Se excluyeron fuentes no científicas, notas
periodísticas, blogs y literatura sin respaldo bibliográfico.
Biogénesis y características
generales
Las vesículas extracelulares (VE) constituyen una población
heterogénea de partículas delimitadas por membrana lipídica que son liberadas
activamente por prácticamente todos los tipos celulares y participan en
mecanismos de comunicación intercelular local y sistémica. De acuerdo con las
recomendaciones de la International Society for Extracellular Vesicles (ISEV),
las vesículas extracelulares (VE) deben clasificarse preferentemente mediante
criterios operacionales basados en tamaño, densidad, composición molecular o
célula de origen, dado que la asignación inequívoca de mecanismos de biogénesis
continúa siendo limitada en la mayoría de los estudios experimentales. En este
contexto, las vesículas extracelulares pequeñas (VEp) comprenden generalmente
partículas menores de 200 nm, mientras que las vesículas extracelulares grandes
(VEg) corresponden a poblaciones de mayor tamaño (10).
Este proceso involucra mecanismos
dependientes e independientes del complejo ESCRT (Endosomal Sorting Complex
Required for Transport), así como la participación de tetraspaninas, ceramidas
y proteínas reguladoras del tráfico vesicular pertenecientes a la familia Rab,
cuya contribución puede variar según el tipo celular y el contexto
fisiopatológico.
La composición molecular de las VE
refleja parcialmente el estado biológico de la célula de origen. Entre sus
componentes más característicos se encuentran las tetraspaninas CD9, CD63 y
CD81, proteínas de choque térmico (HSP70 y HSP90), moléculas de adhesión
celular, integrinas, lípidos enriquecidos en colesterol y esfingolípidos,
además de diversas especies de ARN codificante y no codificante, ADN genómico y
proteínas bioactivas (18,19).
Las VEp, frecuentemente denominadas
exosomas en función de su origen endosomal, se generan mediante la invaginación
progresiva de la membrana de los endosomas tempranos, dando lugar a vesículas
intraluminales contenidas en cuerpos multivesiculares. Posteriormente, estos
cuerpos multivesiculares pueden fusionarse con lisosomas para su degradación o
con la membrana plasmática para liberar las vesículas al espacio extracelular
(19,20).
Esta
compleja composición confiere a las VE la capacidad de modular múltiples
procesos celulares mediante la transferencia horizontal de información biológica.
Numerosos
estudios han demostrado que las VE desempeñan un papel central en la
comunicación intercelular, actuando de manera complementaria a factores
solubles y mecanismos de contacto célula-célula. Las células receptoras pueden
internalizar estas vesículas mediante diferentes mecanismos, incluyendo
endocitosis mediada por receptores, macropinocitosis, fagocitosis o fusión
directa con la membrana plasmática, permitiendo la liberación intracelular de
su carga molecular y la subsecuente modificación de programas transcripcionales
y funcionales específicos (20).
Debido a
que transportan proteínas, lípidos y ácidos nucleicos derivados de la célula de
origen, las VE representan importantes mediadores de la comunicación entre
células tumorales y componentes del microambiente tumoral. Asimismo, poseen la
capacidad de distribuir señales biológicas a distancia a través de la
circulación sanguínea y otros fluidos corporales, contribuyendo a procesos
asociados con progresión tumoral, invasión, angiogénesis, inmunomodulación y
formación de nichos premetastásicos (18,19).
Estas características han despertado un
creciente interés en oncología, particularmente por su potencial utilización
como biomarcadores circulantes mínimamente invasivos y como herramientas
terapéuticas emergentes en el contexto de la medicina de precisión (10,18).
Las
vesículas extracelulares pequeñas (VEp) (figura 1) se originan en la vía
endosomal mediante la formación de vesículas intraluminales dentro de cuerpos
multivesiculares (MVB), cuya liberación ocurre tras la fusión de estos con la
membrana plasmática (figura 1). Este proceso puede involucrar mecanismos
dependientes o independientes del complejo ESCRT, además de proteínas
reguladoras como tetraspaninas, ceramidas y miembros de la familia Rab. En
contraste, las vesículas extracelulares grandes (VEg) se generan por gemación
directa de la membrana plasmática, proceso asociado con remodelación del
citoesqueleto y redistribución de lípidos de membrana. Ambas poblaciones
contienen proteínas, lípidos, ADN y diversas especies de ARN que pueden ser
transferidas a células receptoras, participando en mecanismos de comunicación
intercelular, regulación del microambiente tumoral, angiogénesis,
inmunomodulación y progresión metastásica. La clasificación y nomenclatura
empleadas siguen las recomendaciones de las guías MISEV2018 de la International
Society for Extracellular Vesicles (ISEV) (18).
Figura 1. Biogénesis y composición molecular de las
vesículas extracelulares.
Abreviaturas: VE, vesículas
extracelulares; VEp, vesículas extracelulares pequeñas; VEg, vesículas
extracelulares grandes; MVB, cuerpo multivesicular; ILV, vesícula intraluminal;
ESCRT, Endosomal Sorting Complex Required for Transport; HSP, proteína de
choque térmico.
Exosomas y agresividad tumoral
La agresividad tumoral no depende
exclusivamente de alteraciones genéticas intrínsecas de las células
neoplásicas, sino también de una compleja red de interacciones entre las
células malignas y los distintos componentes del microambiente tumoral. En este
contexto, los exosomas han emergido como mediadores fundamentales de la
comunicación intercelular, capaces de modular múltiples procesos asociados con
la progresión del cáncer.
La evidencia inicial que vinculó las
vesículas extracelulares con la biología tumoral fue proporcionada por Skog y
colaboradores, quienes demostraron que las microvesículas derivadas de
glioblastoma contienen ARN mensajero, microARN, proteínas y factores
proangiogénicos capaces de promover el crecimiento tumoral y servir como
biomarcadores circulantes de la enfermedad (11).
Poco
después, Al-Nedawi et al. demostraron que receptores oncogénicos como EGFRvIII
podían transferirse horizontalmente entre células tumorales mediante vesículas
extracelulares, proporcionando una prueba directa de que estos sistemas de
comunicación pueden diseminar características malignas dentro de poblaciones
celulares heterogéneas (21).
Actualmente se reconoce que los exosomas
participan activamente en la remodelación del microambiente tumoral y en la
generación de nichos favorables para la progresión neoplásica. Las condiciones
características del tumor sólido, incluyendo hipoxia, estrés oxidativo,
privación de nutrientes y acidosis extracelular, estimulan tanto la biogénesis
como la liberación de exosomas por parte de las células malignas. Como
consecuencia, se establece un circuito de retroalimentación positiva mediante
el cual los exosomas amplifican señales protumorales y contribuyen a la
expansión del nicho tumoral (22,23).
Además de influir directamente sobre
otras células cancerosas, los exosomas modifican profundamente el compartimento
estromal (12,16,24,25).
Diversos estudios han demostrado que
estas vesículas pueden inducir la diferenciación de fibroblastos residentes
hacia fibroblastos asociados al cáncer (CAFs), caracterizados por una elevada
capacidad secretora y remodeladora de la matriz extracelular (26).
Los CAFs activados producen colágeno,
fibronectina, metaloproteinasas de matriz (MMPs), citocinas y factores de
crecimiento que favorecen la supervivencia tumoral, la angiogénesis y la resistencia
terapéutica. Asimismo, los exosomas contribuyen al remodelamiento de la matriz
extracelular mediante la transferencia de proteínas estructurales, enzimas
proteolíticas y reguladores transcripcionales capaces de alterar la
arquitectura tisular local (22,23).
Estas observaciones apoyan el concepto
actual del tumor como un ecosistema dinámico en constante interacción con su
entorno, más que como una simple acumulación de células transformadas.
La capacidad invasiva constituye uno de
los principales determinantes de la agresividad tumoral y representa un paso
esencial para el desarrollo metastásico. Los exosomas intervienen en este
proceso mediante múltiples mecanismos complementarios. En primer lugar,
facilitan la transición epitelio-mesénquima (EMT), un programa biológico
caracterizado por la pérdida de polaridad celular, disminución de moléculas de
adhesión como E-cadherina y adquisición de un fenotipo migratorio e invasivo.
Esta regulación puede producirse mediante la transferencia de factores de
señalización, proteínas reguladoras y microARN asociados a EMT (26,27).
En segundo lugar, los exosomas
transportan o inducen la expresión de metaloproteinasas y otras proteasas
capaces de degradar componentes de la membrana basal y de la matriz extracelular,
facilitando la invasión local. Finalmente, promueven la activación de
fibroblastos, macrófagos y células endoteliales, generando un microambiente
permisivo para la migración tumoral y la diseminación sistémica.
Más allá de su participación en la invasión
local, los exosomas desempeñan un papel determinante en la formación del nicho
premetastásico (14,16, 28,29).
Diversas investigaciones han demostrado
que las vesículas extracelulares liberadas por tumores primarios pueden
alcanzar órganos distantes y modificar su microambiente antes de la llegada de
células tumorales circulantes. Este fenómeno incluye la inducción de
inflamación local, remodelamiento vascular, reclutamiento de células mieloides
derivadas de médula ósea y reorganización de la matriz extracelular, creando
condiciones favorables para el establecimiento de futuras metástasis (22,23).
La evasión inmunológica representa otra
característica distintiva del cáncer y constituye uno de los mecanismos más
relevantes mediante los cuales los exosomas favorecen la progresión tumoral.
Las vesículas extracelulares derivadas de tumores pueden suprimir la actividad
de linfocitos T citotóxicos, promover la expansión de células T reguladoras
(Tregs), inhibir la función de células NK y favorecer la acumulación de células
supresoras derivadas de mieloides (MDSCs). Además, transportan múltiples
moléculas inmunorreguladoras capaces de alterar la vigilancia inmunológica
sistémica (22,23,30,31).
Entre estos mecanismos destaca
particularmente la expresión de PD-L1
en la superficie de exosomas tumorales. Poggio et al. demostraron que la
inhibición del PD-L1 exosomal
restaura la inmunidad antitumoral sistémica y favorece el desarrollo de memoria inmunológica antitumoral (32).
De manera complementaria, Ricklefs et
al. evidenciaron que los exosomas derivados de glioblastoma expresan PD-L1
funcional y son capaces de inhibir la activación de linfocitos T, contribuyendo
significativamente al escape inmunológico (33).
Estos hallazgos sugieren que la
inmunosupresión inducida por PD-L1 no depende exclusivamente de su expresión en
células tumorales o inmunes infiltrantes, sino también de su distribución
sistémica mediante vesículas extracelulares.
Desde una perspectiva traslacional,
estas observaciones poseen importantes implicancias terapéuticas. La eficacia
de los inhibidores de puntos de control inmunitario podría estar influenciada
por los niveles circulantes de PD-L1 exosomal, lo que convertiría a estas
vesículas en potenciales biomarcadores predictivos de respuesta terapéutica (30,31).
Asimismo, la inhibición de la
biogénesis, liberación o captación de exosomas ha surgido como una estrategia
prometedora para potenciar la inmunoterapia y limitar mecanismos de resistencia
tumoral. En consecuencia, los exosomas no solo representan mediadores
fundamentales de la agresividad tumoral, sino también nuevas dianas
terapéuticas y herramientas potenciales para la medicina de precisión en oncología.
Exosomas y nicho premestástico
Uno de los avances conceptuales más
relevantes en la biología de los exosomas tumorales ha sido el desarrollo del
concepto de nicho premetastásico. Este se define como un microambiente
órgano-específico que es remodelado sistémicamente antes de la llegada de las
células tumorales circulantes, generando condiciones favorables para su
posterior implantación, supervivencia y expansión metastásica (34).
En este contexto, los exosomas actúan
como mediadores centrales de la comunicación a distancia entre el tumor
primario y los órganos diana.
Diversos estudios han demostrado que los
exosomas liberados por células tumorales pueden modificar tejidos distantes
mediante múltiples mecanismos complementarios, incluyendo la activación de
células residentes, el reclutamiento de células derivadas de la médula ósea, el
aumento de la permeabilidad vascular, el remodelamiento de la matriz
extracelular y la inducción de respuestas inflamatorias locales (14,28,34).
Estas alteraciones generan un entorno
biológico permisivo que favorece la colonización metastásica posterior.
Un trabajo pionero de Peinado y
colaboradores demostró que los exosomas derivados de melanoma podían
reprogramar progenitores hematopoyéticos de la médula ósea hacia un fenotipo
prometastásico mediante la activación de la vía del receptor tirosina quinasa
MET (28).
Este estudio proporcionó una de las
primeras evidencias experimentales de que los exosomas tumorales pueden ejercer
efectos sistémicos capaces de modificar órganos y tejidos alejados del tumor
primario.
Posteriormente, Costa-Silva y
colaboradores identificaron un mecanismo específico mediante el cual los
exosomas derivados del adenocarcinoma pancreático favorecen la formación del
nicho premetastásico hepático.
Los autores demostraron que dichas
vesículas son captadas preferentemente por células de Kupffer, induciendo la
producción de TGF-β y la activación de células estrelladas hepáticas, lo que
conduce a la deposición de fibronectina y al reclutamiento de macrófagos y
otras células mieloides. Estos hallazgos consolidaron la idea de que la metástasis
no depende exclusivamente de propiedades intrínsecas de las células tumorales,
sino también de la preparación previa del microambiente receptor (35).
La especificidad órgano-trópica de la
metástasis constituye otro aspecto fundamental de la biología de los exosomas.
Hoshino y colaboradores demostraron que determinados perfiles de integrinas
exosomales se correlacionan con destinos metastásicos específicos (14).
En particular, los exosomas enriquecidos
en integrinas α6β4 y α6β1 mostraron afinidad preferencial por el pulmón,
mientras que aquellos que expresaban integrina αvβ5 se asociaron
predominantemente con metástasis hepáticas. Estos resultados proporcionaron una
explicación molecular al clásico paradigma de la “semilla y el suelo” propuesto
por Paget hace más de un siglo, integrando la señalización vesicular, la
adhesión celular y el acondicionamiento tisular previo a la colonización
metastásica.
La alteración de las barreras
endoteliales representa otro mecanismo clave mediante el cual los exosomas facilitan
la diseminación tumoral. Zhou y colaboradores demostraron que el microARN
miR-105, transportado por exosomas derivados de células de cáncer de mama
metastásico, induce la degradación de la proteína de unión estrecha ZO-1
(zonula occludens-1), incrementando la permeabilidad vascular y favoreciendo la
extravasación de células tumorales hacia tejidos distantes (36).
Este hallazgo evidenció que moléculas regulatorias
transportadas por exosomas pueden inducir cambios funcionales profundos en
órganos receptores antes de la llegada de las células metastásicas.
En conjunto, la evidencia disponible posiciona a los
exosomas como componentes esenciales en la generación y mantenimiento del nicho
premetastásico. Sin embargo, la traducción clínica de estos hallazgos continúa
enfrentando desafíos importantes. La marcada heterogeneidad tumoral, la
coexistencia de múltiples subpoblaciones de vesículas extracelulares, las
diferencias metodológicas en los procedimientos de aislamiento y
caracterización, así como la ausencia de protocolos analíticos estandarizados,
limitan actualmente la reproducibilidad de los hallazgos y dificultan la
implementación de biomarcadores exosomales en la práctica clínica. Estudios
prospectivos multicéntricos y estrategias de validación estandarizadas serán
necesarios para confirmar el valor diagnóstico, pronóstico y terapéutico de los
exosomas asociados al nicho premetastásico.
Interacción entre exosomas, inmunidad y nicho
premetastásico
La formación del nicho premetastásico no
depende exclusivamente de la remodelación estructural de los tejidos
receptores, sino también de profundas alteraciones inmunológicas inducidas por
señales derivadas del tumor primario. En este contexto, los exosomas tumorales
desempeñan un papel central como moduladores sistémicos de la respuesta inmune,
promoviendo un entorno inmunosupresor que favorece la supervivencia de células
tumorales circulantes y facilita su posterior colonización en órganos distantes
(30,32).
Los exosomas tumorales también promueven
la diferenciación de monocitos hacia macrófagos asociados a tumor (TAMs) con
fenotipo M2, caracterizados por funciones antiinflamatorias, angiogénicas y
promotoras de la progresión tumoral (37).
Diversos estudios han demostrado que los
exosomas transportan proteínas, lípidos, ADN y ARN no codificantes capaces de
reprogramar múltiples poblaciones inmunes. Entre los mecanismos mejor
caracterizados se encuentra la expansión y activación de células supresoras
derivadas de mieloides (MDSCs), las cuales inhiben la actividad de linfocitos T
citotóxicos y células NK mediante la producción de especies reactivas de
oxígeno, arginasa-1 y citocinas inmunosupresoras (38).
La comunicación exosomal también
contribuye a la disfunción de las células NK, un componente esencial de la
vigilancia inmunológica antitumoral. Se ha observado que diversas moléculas
transportadas por exosomas, incluyendo TGF-β, microARN inmunomoduladores y
proteínas asociadas al estrés celular, reducen la expresión de receptores
activadores como NKG2D, disminuyendo la capacidad citotóxica de las células NK
y favoreciendo el escape inmunológico de las células tumorales (30).
Asimismo, los exosomas pueden modular
directamente la función de los linfocitos T. Un mecanismo particularmente
relevante es la expresión de PD-L1 en la superficie exosomal. El PD-L1 exosomal
conserva su actividad biológica y puede interactuar con PD-1 en linfocitos T,
induciendo agotamiento funcional, disminución de la proliferación y reducción
de la producción de citocinas efectoras. Este fenómeno ha sido descrito en
diversos tipos tumorales y se considera un mecanismo complementario a la
expresión de PD-L1 en la membrana de las células tumorales. Además, los niveles
circulantes de PD-L1 exosomal se han asociado con la respuesta clínica a
inhibidores de puntos de control inmunitario, sugiriendo su utilidad potencial
como biomarcador predictivo (31,32).
Además de sus efectos sobre células
inmunes circulantes, los exosomas participan activamente en la remodelación
inmunológica de órganos distantes. Durante la formación del nicho
premetastásico, las vesículas extracelulares inducen la liberación local de
citocinas proinflamatorias y factores de crecimiento que favorecen el
reclutamiento de células mieloides inmunosupresoras, macrófagos y neutrófilos. Estas
poblaciones celulares contribuyen a establecer un microambiente tolerogénico
caracterizado por angiogénesis, remodelación de la matriz extracelular,
inmunosupresión local y aumento de la supervivencia de células metastásicas
recién llegadas. La creciente evidencia experimental sugiere que la
remodelación inmunológica inducida por exosomas constituye uno de los eventos
más tempranos en la preparación del nicho premetastásico. De hecho, varios
estudios indican que las alteraciones inmunes pueden preceder a los cambios
estructurales observados en los tejidos receptores, convirtiéndose en un
requisito fundamental para la implantación metastásica exitosa (38,39).
Esta observación refuerza la idea de que
la metástasis debe considerarse no solo como un proceso de migración celular,
sino también como una forma de reprogramación sistémica mediada por señales
vesiculares.
Desde una perspectiva terapéutica, la
interferencia de la comunicación exosomal representa una estrategia prometedora
para limitar la progresión metastásica. El bloqueo de la liberación de
exosomas, la inhibición de su captación por células inmunes o la neutralización
de moléculas inmunosupresoras transportadas por estas vesículas podrían
complementar los tratamientos inmunoterapéuticos actuales. Particularmente, la
cuantificación de PD-L1 exosomal y otros biomarcadores inmunomoduladores emerge
como una herramienta potencial para la estratificación de pacientes y la
monitorización de la respuesta a inhibidores de puntos de control inmunitario (31,32).
En conjunto, los exosomas constituyen un
vínculo funcional entre el tumor primario, el sistema inmunitario y el nicho
premetastásico (figura 2). Su capacidad para coordinar simultáneamente procesos
de inmunoevasión, inflamación, remodelación tisular y preparación metastásica
los posiciona como actores clave en la progresión tumoral y como objetivos
emergentes para el desarrollo de nuevas estrategias diagnósticas y
terapéuticas.
Figura
2. Participación de los exosomas
tumorales en la progresión tumoral, la inmunoevasión y la formación del nicho
premetastásico.
Tabla
1.
Explicativa de los 8 puntos de la figura
2.
|
Paso
|
Proceso
biológico
|
Descripción
|
|
1
|
Tumor primario
|
El microambiente
tumoral (hipoxia, inflamación, estrés oxidativo, acidosis y privación de
nutrientes) estimula la biogénesis y liberación de exosomas por las células
tumorales.
|
|
2
|
Biogénesis y
contenido molecular de los exosomas
|
Los exosomas se
forman en cuerpos multivesiculares (MVBs) y son liberados al espacio
extracelular. Contienen proteínas oncogénicas (PD-L1, TGF-β, MET, MMPs),
microARNs, ARNm, ADN tumoral, lípidos bioactivos, citocinas y factores de
crecimiento que reprograman células receptoras.
|
|
3
|
Circulación
sistémica
|
Los exosomas
ingresan a la circulación sanguínea y linfática, actuando como vehículos de
comunicación entre el tumor primario y órganos distantes.
|
|
4
|
Remodelación del
microambiente tumoral
|
Inducen la
activación de fibroblastos asociados al cáncer (CAFs), promueven la
transición epitelio-mesénquima (EMT), estimulan la angiogénesis y favorecen
la resistencia a quimioterapia y radioterapia.
|
|
5
|
Formación del
nicho premetastásico
|
Preparan órganos
distantes mediante activación de células residentes, remodelación de la
matriz extracelular, reclutamiento de células derivadas de médula ósea
(MDSCs, macrófagos y neutrófilos) y establecimiento de un ambiente
inflamatorio e inmunosupresor que favorece la futura implantación
metastásica.
|
|
6
|
Modulación del
sistema inmune
|
Promueven
inmunoevasión mediante PD-L1 exosomal, expansión de Tregs y MDSCs, inhibición
de células NK y polarización de macrófagos hacia el fenotipo M2, suprimiendo
la respuesta antitumoral.
|
|
7
|
Colonización
metastásica
|
Las células
tumorales circulantes extravasan con mayor facilidad, sobreviven en el nicho
premetastásico y proliferan hasta formar metástasis clínicamente detectables.
|
|
8
|
Implicancias
traslacionales
|
Los exosomas
constituyen biomarcadores potenciales para biopsia líquida y representan una
diana terapéutica emergente mediante el bloqueo de su biogénesis, liberación,
captación o función biológica, con el objetivo de reducir la progresión
tumoral y potenciar la eficacia de las terapias antineoplásicas.
|
Potenciales aplicaciones clínicas
Biomarcadores
La aplicación clínica de las vesículas
extracelulares (VE) ha despertado un creciente interés debido a su potencial
como biomarcadores en el contexto de la biopsia líquida. Estas estructuras
participan activamente en la comunicación intercelular mediante mecanismos de
internalización que incluyen endocitosis, fagocitosis, macropinocitosis y
fusión directa con la membrana plasmática. Como consecuencia, las células
receptoras pueden incorporar proteínas, lípidos y ácidos nucleicos
transportados por las VE, modificando procesos biológicos relevantes para la
progresión tumoral, la respuesta inmunitaria y la resistencia terapéutica (18).
La capacidad de diferentes patologías,
particularmente los tumores malignos, para liberar VE con firmas moleculares
específicas hacia la circulación sistémica y otros fluidos biológicos ha
abierto nuevas perspectivas para el diagnóstico, la estratificación pronóstica
y el monitoreo terapéutico no invasivo (40,41).
En este contexto, Machida et al.
demostraron la utilidad diagnóstica de las vesículas extracelulares pequeñas
presentes en saliva para la detección de neoplasias pancreatobiliares,
observando concentraciones significativamente elevadas de miR-1246 y miR-4644
en pacientes con cáncer en comparación con individuos sanos (42).
Las VE presentan ventajas relevantes
respecto a otros biomarcadores circulantes debido a que su membrana lipídica
protege el contenido molecular de la degradación enzimática, preservando la
estabilidad de proteínas, ARN mensajeros, microARN y ADN tumoral. Además,
pueden aislarse a partir de sangre, orina, saliva, líquido pleural, líquido
ascítico y otros fluidos biológicos accesibles, lo que favorece su
implementación en estrategias de medicina personalizada (11,12,16).
No obstante, la traslación clínica de
estos hallazgos continúa enfrentando desafíos importantes. Entre ellos destacan
la ausencia de protocolos estandarizados para el aislamiento y caracterización
de VE, la coexistencia de contaminantes como lipoproteínas y complejos
proteicos solubles, la variabilidad preanalítica asociada a la recolección y
procesamiento de muestras, así como la falta de puntos de corte clínicamente
validados para la mayoría de los biomarcadores propuestos. Estas limitaciones
representan actualmente uno de los principales obstáculos para la incorporación
rutinaria de las VE en la práctica clínica.
Proteómica de vesículas extracelulares y medicina de
precisión
Los avances recientes en tecnologías
proteómicas de alta resolución han ampliado significativamente el potencial
clínico de las VE en oncología. El desarrollo de plataformas basadas en
espectrometría de masas de alta sensibilidad, particularmente aquellas
fundamentadas en adquisición independiente de datos (data-independent
acquisition, DIA), ha permitido caracterizar de manera reproducible miles de
proteínas presentes en las VE circulantes, identificando firmas moleculares
asociadas con agresividad tumoral, resistencia terapéutica y supervivencia (43,44).
A diferencia de los biomarcadores
convencionales, el análisis proteómico de VE ofrece una representación dinámica
y multifactorial del estado biológico tumoral, integrando información derivada
tanto de las células malignas como de los componentes del microambiente
tumoral. Esta característica resulta especialmente relevante en escenarios de
elevada heterogeneidad tumoral, donde una única biopsia tisular puede no
reflejar adecuadamente la complejidad biológica de la enfermedad.
Recientemente, estudios prospectivos
realizados en pacientes con cáncer de próstata metastásico resistente a la
castración tratados con 177Lu-PSMA-617 demostraron que los perfiles proteómicos
de VE plasmáticas se asocian significativamente con la respuesta al tratamiento
y los desenlaces clínicos. Determinadas firmas proteicas permitieron
identificar pacientes con mayor probabilidad de beneficio terapéutico y
supervivencia prolongada, reforzando el concepto de las VE como biomarcadores
dinámicos para la selección y monitorización de tratamientos dirigidos (44).
En conjunto, estos hallazgos posicionan
a la proteómica de VE como una herramienta emergente para la medicina de
precisión, con potencial para complementar la caracterización genómica y
transcriptómica convencional mediante la obtención de información funcional
directamente relacionada con la biología tumoral activa.
Vesículas extracelulares como vehículos
terapéuticos
Además de su utilidad diagnóstica, las
vesículas extracelulares pequeñas (VEp) han emergido como una plataforma
prometedora para aplicaciones terapéuticas. Las estrategias actualmente en
investigación incluyen la inhibición de su biogénesis y liberación, el bloqueo
de su captación por células diana, la modificación de su contenido molecular y
su utilización como sistemas de transporte para agentes terapéuticos (45,46).
Las VEp presentan múltiples ventajas
como nanotransportadores biológicos. Su tamaño nanométrico, composición lipídica
compleja y capacidad natural de interacción con células receptoras favorecen
una distribución eficiente en tejidos biológicos. Asimismo, diversos estudios
han demostrado que determinadas células tumorales internalizan VE con mayor
eficiencia que nanopartículas sintéticas convencionales, incluyendo liposomas
con características fisicoquímicas comparables (26,27).
Particularmente atractiva resulta la
posibilidad de utilizar VE autólogas o derivadas de células compatibles, ya que
estas presentan elevada biocompatibilidad y menor reconocimiento por el sistema
fagocítico mononuclear, prolongando su permanencia en circulación y reduciendo
potenciales efectos inmunogénicos (47).
Estas propiedades han impulsado
investigaciones destinadas a emplearlas como vehículos para el transporte de
fármacos antineoplásicos, ARN de interferencia, microARN terapéuticos,
proteínas recombinantes y agentes de imagen molecular.
Además de actuar como sistemas de
liberación, ciertas VE poseen propiedades biológicas intrínsecas con potencial
terapéutico. Un estudio pionero realizado por Haney et al. demostró que
exosomas derivados de macrófagos cargados con catalasa protegían la enzima
frente a la degradación sistémica y reducían significativamente el estrés
oxidativo y la neuroinflamación en modelos experimentales (47).
Estos resultados establecieron las bases
para el desarrollo posterior de plataformas exosómicas destinadas al transporte
dirigido de moléculas terapéuticas.
Actualmente se investigan múltiples
estrategias de ingeniería vesicular, incluyendo la incorporación de ligandos de
direccionamiento específicos, la modificación genética de las células
productoras y el acoplamiento de nanopartículas magnéticas para mejorar el
control espacial de la biodistribución (39).
Sin embargo, pese a los avances
observados durante la última década, todavía no existe una terapia oncológica ampliamente
incorporada a la práctica clínica basada exclusivamente en la manipulación de
VE tumorales.
La consolidación clínica de estas
aproximaciones requerirá resolver desafíos relacionados con la producción a
gran escala bajo condiciones de buenas prácticas de manufactura (GMP), la
estandarización de los métodos de carga, la optimización del direccionamiento
tisular, la evaluación rigurosa de la bioseguridad y el establecimiento de
criterios robustos de control de calidad y reproducibilidad (45,48).
Limitaciones metodológicas del campo
A pesar del rápido crecimiento de la
investigación en vesículas extracelulares, el campo continúa enfrentando
importantes limitaciones metodológicas que dificultan la comparación entre
estudios y la traducción de los hallazgos hacia aplicaciones clínicas. Uno de
los principales desafíos radica en la correcta clasificación de las diferentes
subpoblaciones vesiculares. En ausencia de evidencia directa sobre su
biogénesis endosomal, el uso del término “exosoma” puede resultar impreciso,
motivo por el cual las directrices de la International Society for
Extracellular Vesicles (ISEV) recomiendan utilizar preferentemente el término
genérico “vesículas extracelulares” cuando el origen intracelular no ha sido
demostrado experimentalmente. Con el
objetivo de mejorar la transparencia y reproducibilidad experimental, las guías
MISEV2018 y su actualización MISEV2023 recomiendan reportar detalladamente los
procedimientos de aislamiento, las características físicas de las vesículas, la
detección de marcadores positivos y negativos, los controles funcionales
utilizados y las condiciones preanalíticas de obtención y procesamiento de las
muestras (9,10).
Asimismo, los métodos de aislamiento más
utilizados, incluyendo ultracentrifugación diferencial, precipitación
polimérica, cromatografía por exclusión de tamaño e inmunoafinidad, presentan
limitaciones inherentes en términos de pureza, rendimiento y reproducibilidad.
Como consecuencia, las preparaciones obtenidas pueden contener mezclas complejas
de diferentes tipos de vesículas, agregados proteicos, lipoproteínas
plasmáticas y otros componentes extracelulares que potencialmente interfieren
en los análisis moleculares y funcionales.
En oncología, estas limitaciones se ven
amplificadas por la marcada heterogeneidad tumoral. Diferentes clones
celulares, así como células inmunes, fibroblastos asociados al cáncer y otros
componentes del microambiente tumoral, pueden liberar poblaciones vesiculares
con composiciones moleculares y funciones biológicas divergentes. En
consecuencia, las VE circulantes representan una mezcla dinámica de señales
biológicas cuya interpretación requiere cautela.
Finalmente, la ausencia de protocolos
universalmente aceptados, la limitada estandarización interlaboratorio, los
tamaños muestrales reducidos de muchos estudios clínicos y la escasez de
investigaciones prospectivas multicéntricas continúan restringiendo la
validación clínica de biomarcadores basados en VE. Superar estas limitaciones
será fundamental para transformar el considerable potencial biológico de las
vesículas extracelulares en herramientas diagnósticas y terapéuticas robustas y
reproducibles.
DISCUSIÓN
La evidencia acumulada durante las
últimas dos décadas ha transformado sustancialmente la comprensión del papel de
los exosomas en la biología tumoral. Inicialmente considerados productos
secundarios del metabolismo celular o simples mecanismos de eliminación de
componentes intracelulares, actualmente son reconocidos como mediadores activos
de comunicación intercelular capaces de influir en prácticamente todas las
etapas de la progresión neoplásica. Los hallazgos revisados en este trabajo
indican que los exosomas no solo reflejan el estado biológico del tumor de
origen, sino que también participan directamente en la remodelación del
microambiente tumoral, la adquisición de fenotipos agresivos, la evasión
inmunológica y la preparación de órganos distantes para la colonización
metastásica.
Uno de los aspectos más relevantes que
emerge de la literatura actual es la capacidad de los exosomas para actuar como
plataformas de transferencia horizontal de información biológica. Mediante el
transporte de proteínas oncogénicas, ácidos nucleicos y moléculas
inmunomoduladoras, estas vesículas permiten la propagación de señales
protumorales entre células malignas y células no transformadas del estroma.
Este mecanismo amplifica la heterogeneidad funcional del tumor y contribuye a
la generación de ecosistemas tumorales dinámicos capaces de adaptarse a
condiciones ambientales adversas, incluyendo hipoxia, estrés oxidativo y
presión terapéutica.
La participación de los exosomas en la
formación del nicho premetastásico constituye probablemente uno de los avances
conceptuales más importantes del campo. La evidencia experimental demuestra que
la metástasis no debe interpretarse exclusivamente como consecuencia de la
migración de células tumorales, sino como el resultado de un proceso sistémico
de acondicionamiento tisular previo mediado por señales derivadas del tumor
primario. La identificación de integrinas exosomales asociadas con
organotropismo metastásico ha proporcionado una explicación molecular para la
selectividad observada en la diseminación de numerosos tumores sólidos y ha
reforzado el paradigma de la interacción entre la “semilla” tumoral y el
“suelo” receptor.
Otro hallazgo de particular relevancia
es el papel de los exosomas como reguladores de la respuesta inmunitaria. Las
evidencias que demuestran la capacidad del PD-L1 exosomal para inducir
agotamiento funcional de linfocitos T y favorecer la inmunosupresión sistémica
sugieren que las vesículas extracelulares participan activamente en mecanismos
de resistencia a la inmunoterapia. Este fenómeno podría explicar parcialmente
la heterogeneidad observada en la respuesta clínica a los inhibidores de puntos
de control inmunitario y abre nuevas oportunidades para el desarrollo de
biomarcadores predictivos y estrategias terapéuticas combinadas.
Desde una perspectiva clínica, las
aplicaciones potenciales de los exosomas resultan particularmente prometedoras.
Su presencia en múltiples fluidos biológicos y la estabilidad de su contenido
molecular los convierten en candidatos atractivos para el desarrollo de
biopsias líquidas destinadas al diagnóstico precoz, la monitorización
terapéutica y la detección de enfermedad mínima residual. Asimismo, los avances
recientes en proteómica, transcriptómica y secuenciación de vesículas extracelulares
están permitiendo identificar firmas moleculares con potencial valor pronóstico
y predictivo, favoreciendo el desarrollo de estrategias de medicina de
precisión más dinámicas y menos invasivas que las biopsias tisulares
convencionales.
Sin embargo, pese al notable progreso
experimental, la traducción clínica de estos hallazgos continúa enfrentando
obstáculos significativos. La heterogeneidad biológica de las vesículas
extracelulares, la falta de métodos universalmente aceptados para su aislamiento
y caracterización, la limitada reproducibilidad entre laboratorios y la
ausencia de estudios prospectivos multicéntricos de gran escala representan
desafíos importantes para la validación clínica de biomarcadores exosomales.
Además, la coexistencia de diferentes subpoblaciones vesiculares y la
complejidad de sus interacciones con el microambiente tumoral dificultan la
identificación de mecanismos causales específicos.
En el ámbito terapéutico, aunque las
estrategias dirigidas a inhibir la biogénesis, liberación o captación de
exosomas han mostrado resultados alentadores en modelos preclínicos, todavía
existen importantes interrogantes relacionados con la seguridad, especificidad
y viabilidad de estas aproximaciones. Del mismo modo, el uso de exosomas como
sistemas de liberación de fármacos requiere optimizar aspectos relacionados con
producción a gran escala, control de calidad, biodistribución y
direccionamiento tisular antes de alcanzar una implementación clínica
generalizada.
En conjunto, los hallazgos revisados
respaldan la noción de que los exosomas constituyen elementos centrales de la
comunicación tumoral sistémica y representan un punto de convergencia entre
agresividad tumoral, inmunoevasión y progresión metastásica. Su estudio no solo
amplía la comprensión de la biología del cáncer, sino que también ofrece nuevas
oportunidades para el desarrollo de herramientas diagnósticas, pronósticas y
terapéuticas innovadoras.
CONCLUSIONES
Los exosomas tumorales han
emergido como actores fundamentales en la biología del cáncer, participando
activamente en la comunicación intercelular que regula la progresión tumoral,
la invasión local, la angiogénesis, la evasión inmunológica y la formación del
nicho premetastásico. Lejos de constituir simples biomarcadores pasivos, estas
vesículas representan sistemas complejos de transferencia de información
biológica capaces de modificar profundamente tanto el microambiente tumoral
como órganos distantes.
La evidencia experimental
disponible demuestra que los exosomas contribuyen de manera decisiva a la
agresividad tumoral mediante la reprogramación de células estromales e inmunes,
la promoción de la transición epitelio-mesénquima y la preparación de tejidos
receptores para la colonización metastásica. Asimismo, la identificación de
moléculas específicas transportadas por estas vesículas, incluyendo integrinas,
microARNs y proteínas inmunorreguladoras como PD-L1, ha permitido comprender
con mayor profundidad los mecanismos que vinculan el tumor primario con la
diseminación sistémica de la enfermedad.
Desde una perspectiva
traslacional, los exosomas representan una de las plataformas más prometedoras
para el desarrollo de biomarcadores de biopsia líquida y estrategias de
medicina de precisión. Su accesibilidad en fluidos biológicos, la estabilidad
de su contenido molecular y su estrecha relación con la biología tumoral activa
ofrecen ventajas significativas para el diagnóstico, la estratificación
pronóstica y la monitorización terapéutica. Paralelamente, su potencial
utilización como vehículos de liberación dirigida de fármacos abre nuevas
perspectivas para el tratamiento personalizado del cáncer.
No obstante, la
consolidación clínica de estas aplicaciones requerirá superar importantes
limitaciones metodológicas relacionadas con la estandarización de
procedimientos, la reproducibilidad analítica y la validación clínica
multicéntrica. El desarrollo de protocolos armonizados y tecnologías de
caracterización más robustas será esencial para transformar el considerable
potencial biológico de los exosomas en herramientas clínicas reproducibles y de
amplio impacto.
En conclusión, los
exosomas representan un componente central de la oncología moderna y un área de
investigación en rápida expansión. Una comprensión más profunda de su biología
y de sus interacciones con el microambiente tumoral probablemente permitirá el
desarrollo de nuevas estrategias diagnósticas y terapéuticas capaces de mejorar
la detección temprana, la selección de tratamientos y el pronóstico de los
pacientes con cáncer.
DECLARACIÓN DE CONFLICTOS
DE INTERESES
Los autores no reportan
ningún conflicto de interés. El estudio se realizó con recursos propios de los autores
y/o la institución a la que representan.
Uso de IA: se
utilizó ChatGPT como herramienta de apoyo para estructuración inicial,
organización temática y mejora de claridad del texto y ChatGPT4-DALL-E para la
generación de imágenes.
DECLARACIÓN ÉTICA
Todas las afirmaciones expresadas en este artículo son exclusivamente
de los autores y no representan necesariamente las de sus organizaciones
afiliadas, ni las del editor, ni los revisores. El editor no garantiza ni
respalda ningún producto y/o afirmación que pueda evaluarse en este artículo.
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NOTA:
los datos de investigación no se encuentran disponibles.
DECLARACIÓN
DE AUTORÍA CRediT
(a) conceptualización, curación de datos, investigación, metodología,
administración del proyecto, validación, redacción – borrador original, redacción
– revisión y edición.
(b) conceptualización, investigación,
metodología, validación, redacción – borrador original.
(c) conceptualización, análisis formal,
investigación, validación, redacción – borrador original.
DERECHOS
DE AUTOR: Ximena
Camacho, Leticia Venerando y Pablo Cabral.
Recibido para evaluación: febrero 2026.
Aceptado para publicación: abril 2026.
Fecha de publicación: julio 2026.
Correspondencia: Mataojo 2055. C.P. 11400. Tel:
+598 299472572. Montevideo, Uruguay.
E-mail de contacto: pcabralc7@gmail.com
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Exosomas tumorales
en oncología: papel en agresividad tumoral, invasión, metástasis e implicancias
clínicas
PALAVRAS-CHAVE: Biomarcadores Tumorais; Biópsia
Líquida; Cancer; Exossomos; Evasão da Resposta Imune; Medicina de Precisão; Metástase
Neoplásica; Nicho Pré-metastático; Vesículas Extracelulares.